IL-15，曾被視為癌癥免疫治療領域中最有前景的靶點之一。
作為一種刺激性細胞因子，其在臨床前研究中對抑制腫瘤生長和抗轉移特性表現(xiàn)出顯著效果。
也正因此，IL-15在癌癥免疫治療研究中備受矚目。早在2008年，美國國家癌癥研究所就將其列為最具潛力的候選藥物。
然而，新藥研發(fā)的道路并非坦途。由于IL-15半衰期較短，導致其在療效與安全性之間難以取得平衡。直至2024年，才真正迎來了破冰者。
4月22日，ImmunityBio宣布FDA批準了Anktiva（N-803），聯(lián)合卡介苗用于治療對卡介苗無反應的非肌層浸潤性膀胱癌伴原位癌患者。
N-803的獲批上市，標志著它成為IL-15激動劑領域的先驅，也將激勵更多藥企在這一賽道上加速前行。
總體來看，有效性、安全性和半衰期是IL-15激動劑研發(fā)和優(yōu)化的三大關鍵因素。在這三者間找到平衡點，是實現(xiàn)藥物成功的關鍵。
也就是說，IL-15激動劑的研發(fā)之路遠未結束。隨著更多藥企的發(fā)力，屬于IL-15激動劑開發(fā)的黃金時代，正緩緩拉開帷幕。
/ 01 /
免疫系統(tǒng)“激動劑”
作為一種多效性細胞因子，IL-15在免疫系統(tǒng)的發(fā)育和維持中扮演著關鍵角色，能夠通過多種機制促進NK細胞和CD8+ T細胞的存活與增殖。
首先，IL-15能夠刺激抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，幫助防止細胞死亡，從而提高NK細胞和CD8+ T細胞的存活率。
其次，IL-15能夠促進與細胞增殖密切相關的蛋白Ki67的表達，推動NK細胞和CD8+T細胞的快速分裂和數(shù)量增加。
NK細胞和CD8+T細胞是免疫系統(tǒng)中重要的細胞毒性細胞，能夠識別并殺死腫瘤細胞。因此，它們的數(shù)量增加和活性提升，直接增強了對腫瘤的免疫打擊能力。
IL-15的作用不僅限于此，研究發(fā)現(xiàn)，IL-15激活的腫瘤浸潤NK細胞和CD8+ T細胞會上調名為XCL1的趨化因子的分泌。
XCL1能夠招募常規(guī)I型樹突狀細胞（cDC1）至腫瘤組織，cDC1具有強大的交叉呈遞抗原的能力，有效激活腫瘤引流淋巴結中的初始CD8+ T細胞，促使其進入腫瘤病灶協(xié)同殺傷腫瘤細胞，進一步增強抗腫瘤效果。
此外，活化的NK細胞和CD8+T細胞分泌的IFN-γ能刺激cDC1分泌CXCL9和CXCL10，這些因子能將外周的CXCR3+NK細胞和CD8+T細胞吸引至腫瘤組織，形成免疫正反饋回路，維持對腫瘤的免疫監(jiān)視。
同時，IL-15在腫瘤微環(huán)境中對維持記憶T細胞的穩(wěn)態(tài)存活、增殖激活以及維持效應細胞毒性T淋巴細胞（CTL）具有重要作用。記憶T細胞的形成，能夠增強免疫系統(tǒng)對腫瘤復發(fā)的快速響應能力。
此外，目前的研究已表明，IL-15能夠增強抗體依賴性細胞介導的對NK細胞的細胞毒性作用，以及增強免疫療法的功效。
綜上所述，IL-15作為一種有前景的免疫治療劑，不僅直接增強免疫細胞的戰(zhàn)斗力，提高其滲透腫瘤微環(huán)境的能力，還能與藥物分子結合或構建多功能分子，產生協(xié)同作用，提高治療效果。
因此，IL-15激動劑作為潛在的癌癥免疫治療劑，受到醫(yī)學界的廣泛關注。數(shù)據現(xiàn)實，全球已啟動近200項使用不同IL-15藥物治療癌癥的臨床試驗。
/ 02 /
從理想到現(xiàn)實
將理論轉化為實踐的過程中，往往充滿了挑戰(zhàn)和不確定性。
最初，醫(yī)學界主要通過重組技術開發(fā)了第一代IL-15激動劑——重組人白細胞介素-15（rhIL-15）。
rhIL-15是一種在大腸桿菌中產生的約13kDa的非糖基化IL-15單體。2015年發(fā)表的rhIL-15首次人體I期臨床試驗結果顯示，在轉移性惡性黑色素瘤或轉移性腎細胞癌患者中，rhIL-15的抗腫瘤效果并不理想。
首先，從療效角度來看，rhIL-15的表現(xiàn)并不理想。通過靜脈推注（IVB）連續(xù)12天給藥，雖然在一定程度上增加了外周血中的NK細胞和CD8+T細胞數(shù)量，但在18例患者中未觀察到任何客觀緩解，最佳結果僅為疾病穩(wěn)定。
其次，rhIL-15的毒副作用較強。在該臨床試驗中，觀察到劑量依賴性毒性反應，包括發(fā)熱和寒戰(zhàn)、血小板減少癥和低血壓。
盡管后來通過皮下注射的方式改善了rhIL-15的毒副作用，但療效問題仍然難以解決。
核心問題在于rhIL-15的半衰期較短，導致其在體內迅速被清除。如果頻繁且大劑量給藥，可能導致毒性問題；如果劑量降低控制安全性，效果方面又難以突破。
為了克服rhIL-15的缺點，研究人員采取了兩種主要的優(yōu)化策略：一是對IL-15本身進行突變或修飾，這是蛋白質藥物常見的修飾策略；二是開發(fā)IL-15/IL-15Rα復合物。這兩種策略都旨在提高藥物分子的活性和穩(wěn)定性。
N-803正是在這一階段率先取得突破的候選藥物。作為一種IL-15超激動劑復合物，N-803由IL-15突變體（IL-15N72D）、IL-15Rα sushi結構域和IgG1 Fc融合蛋白組成。IL-15Rα sushi結構域的設計使得N-803能夠繞過天然IL-15所必需的反式呈遞方式來激活下游信號通路，而IgG1 Fc片段顯著延長了藥物的半衰期。藥代動力學分析顯示，N-803的半衰期約為7.2-8小時。
在與卡介苗（BCG）聯(lián)合治療的臨床研究中，N-803展現(xiàn)了良好的潛力。在針對160例BCG無反應性非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的聯(lián)合治療中，無論是伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊列）的患者，均顯示出71%的完全緩解率，中位持續(xù)時間為24個月。在非CIS隊列中，1年時的無病率為57%，2年時為48%。
總體而言，大部分患者（CIS隊列中91%，非CIS隊列中95%）能夠暫時避免進行膀胱切除術，并且聯(lián)合治療的安全性良好，沒有報告與治療相關的嚴重副作用。
正因為這些積極的臨床結果，F(xiàn)DA批準了N-803聯(lián)合卡介苗治療BCG無反應性NMIBC的適應癥上市。N-803由此成為IL-15激動劑領域的先驅。
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步入黃金時代
歷時十幾年，IL-15激動劑終于迎來了破冰者，但N-803的上市并不是IL-15激動劑領域探索的終點，而是標志著該領域進入了發(fā)展的黃金時代。
可以看到，基于上述理念對IL-15激動劑進行改造的藥企不在少數(shù)，且它們的方法存在一定的差異性。
例如，Nektar公司設計的NKTR-255是一種新型的重組人IL-15（rhIL-15）聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)物，它保留了與所有受體結合的能力，并維持了IL-15的全部生物學特性。與rhIL-15相比，NKTR-255展現(xiàn)出了更優(yōu)的藥物動力學特性，其半衰期達到了15.2小時。
這一領域，也出現(xiàn)了一些創(chuàng)新的設計，幾種新的靶向/多功能IL-15激動劑正在研發(fā)之中。
例如，pro-IL-15是首個采用前藥設計策略的IL-15激動劑分子。該藥物基于IL-15-IL-15RαSu-Fc結構，通過N端的MMP-14可切割肽連接子將IL-15Rβ的胞外結構域連接起來形成pro-IL-15。Pro-IL-15阻斷了IL-15的結合位點，使其在外圍循環(huán)中失活。
該理念的目的是，在富含基質金屬蛋白酶（MMP）的腫瘤微環(huán)境中，肽連接子被酶切除，導致IL-15Rβ脫落，從而恢復分子的活性。
HCW Biologics公司則開發(fā)了雙功能分子HCW9218。這是一種含有可溶性TGF-βRII和IL-15/IL-15RαSu的異二聚體融合蛋白，能夠中和TGF-β（抑制腫瘤進展和緩解免疫抑制），同時直接激活免疫細胞。
在這場IL-15研發(fā)競賽中，國內藥企也沒有缺席，包括恒瑞醫(yī)藥、博際生物、奧賽康在內的公司都參與其中，布局相關管線。
那么，最終哪家公司能夠脫穎而出呢？
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