合作十年，產品已上市，琺博進為何從諾獎級公司淪落為AZ“棄子”？
憑借對科學的堅持最終成功的制藥公司不勝枚舉，再生元、安進、福泰都是行業(yè)典范，但當執(zhí)著變得盲目，只重科學，不重經營，或許最終還是難以覓得果實。近期，琺博進（Fibrogen）宣布，已經與AZ終止關于羅沙司他的合作，將收回羅沙司他在美國及其他地區(qū)的所有權利（除了中國和韓國）。如果時間回到2019年，這可能是琺博進最風光的一年。核心產品羅沙司他的作用機制獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎；同年頂著“早于FDA，率先在中國獲批”的光環(huán)上市，并獲合作方AZ力推；在首部《中國腎性貧血診療臨床實踐指南》中斬獲“最高推薦力度”。一時間風光無兩，所有人都在看好羅沙司他，這顆頭戴諾獎光環(huán)、率先誕生在中國的FIC新星，受到FDA的認可或許只是時間問題。然而短短不過四年時間，琺博進的高光只停留在了2019年。HIF-PHI類藥物在FDA屢屢受挫，羅沙司他臨床難獲突破，“上岸”也就成了“天方夜譚”?，m博進更是歷經靈魂人物離世，核心產品臨床失敗，經營困境無奈裁員32%?，m博進的命運也像它的股價和市值一樣直線下滑，如今不到2美元的股價與不到2億美元的市值，尚不及2014年的水平。如今再遭AZ“分手”，從諾獎級公司淪為老大哥“棄子”，究竟是什么原因，讓琺博進在短短四年就跌下神壇？其實像是AZ這樣的大公司選品邏輯也很清晰：創(chuàng)新的作用機制+可觀的市場潛力。琺博進也是憑借這一優(yōu)勢在2013年斬獲了與AZ的合作。與很多基于一個突破性創(chuàng)新技術成立的生物技術公司相同，琺博進在1993年創(chuàng)立也是對于“結締組織生長因子（CTGF）和缺氧誘導因子（HIF）”的創(chuàng)新藥開發(fā)。通常意義上，腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）患者常見的臨床并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達80%。臨床上長期以促紅細胞生成刺激劑（ESAs）等傳統(tǒng)療法進行治療，但ESAs對于存儲條件要求高，還需要輔以鐵劑進行治療，同時還可能會伴隨心血管事件、腫瘤等安全性風險，并且其治療有效性也并不高。而在20世紀90年代，科學家們發(fā)現(xiàn)了細胞可以通過感知氧氣濃度對HIF進行調節(jié)，來應對機體氧含量的變化。彼時還是一名投資人的琺博進創(chuàng)始人Thomas Neff當時發(fā)現(xiàn)了這一研究的應用潛力，和科學家Kari Kivirikko共同創(chuàng)辦了琺博進。在1999年，von Hippel?Lindau腫瘤抑制蛋白（pVHL）終于被證實在HIF-1a氧依賴蛋白水解中發(fā)揮關鍵作用，低氧能夠誘導缺氧誘導因子刺激促紅細胞生成素產生來促進紅細胞的合成。而Thomas Neff創(chuàng)辦的琺博進是當時行業(yè)中較早研發(fā)HIF-PHI類藥物的公司，也成為了當紅炸子雞。有專家評價，腎性貧血領域30年未有新機制新靶點藥物問世，羅沙司他改變的絕不只是數(shù)字，而是真正引領了腎性貧血治療模式變革。琺博進也因此在2004、2006年斬獲了與安斯泰來在日本、歐洲、獨聯(lián)體國家（CIS）、中東和南非地區(qū)共同開發(fā)羅沙司他的合作；在2013年，更是吸引到了阿斯利康以8.15億美元的總交易額獲得羅沙司他在美國、中國以及安斯泰來未授權地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益。與大型跨國公司的合作+革命級的產品讓琺博進在2014年登陸納斯達克市場時的市值就超過了15億美金。之后隨著2018年羅沙司他用于治療正在接受透析治療的患者CKD引起的貧血適應證在中國市場率先上市，2019年又擴大至非透析CKD患者?，m博進的市值一路飆升超過50億美金。但好運并未一直伴隨琺博進。雖然羅沙司他頂著光環(huán)進入了中國市場，但卻遲遲敲不開美國市場的大門。最一開始其實FDA只是對羅沙司他治療CKD貧血的安全性存疑，在2019年琺博進和阿斯利康聯(lián)合公布了羅沙司他的安全性結果，但該結果被FDA認為其在心血管副作用上相較于傳統(tǒng)的促紅細胞生成素類藥物阿法依泊汀，并未體現(xiàn)出優(yōu)勢，并對其上市評定日期一推再推。有意思的是，在推遲期間，琺博進還公開承認更改了部分用于分析羅沙司他在CKD患者的心臟安全性數(shù)據(jù)，其股價還因此大跌43%。盡管如此，在2021年8月，琺博進還是收到了FDA的最終判決：“目前暫時不會批準羅沙司他的上市申請，并要求琺博進在再次提交上市申請之前進行額外的臨床研究。”琺博進在前方屢屢受到FDA拒絕，后方又遭遇了競品的快速趕超。2023年2月，GSK同樣機制的新藥daprodustat在FDA獲批上市，成為首款治療CDK貧血成人患者的口服藥物。不過FDA還是將其適應范圍限定在了“接受過透析患者”。值得注意的是，在多方拉扯期間，F(xiàn)DA還拒絕了另一款HIF-PH抑制劑Vadadustat的上市申請，也是出于對其安全性風險的擔憂。成功上市的競品被限定范圍，另一競品也遭拒絕，更是讓羅沙司他的美國夢遙遙無期。伴隨羅沙司他夢碎美利堅，這起十年的合作也最終走向了破裂。就如同當初看中羅沙司他的潛力，AZ如今與琺博進的分手或許也是由于其遲遲未兌現(xiàn)的市場預期。兩家公司的分手實屬無奈，琺博進的境遇更是讓人惋惜。多年對于羅沙司他的高投入背后，琺博進的境況只能用“成也羅沙司他，敗也羅沙司他”來形容。首先在營收方面，成立于1993年的琺博進，發(fā)展至今其產品收入仍然不能覆蓋運營和研發(fā)成本。琺博進在2021年到2023年的總營收分別為2.35億美元、1.41億美元和1.48億美元，其中自2022年起，羅沙司他在中國市場的銷售已經占據(jù)琺博進收入的一半以上，到2023年甚至已經占比達到68%?，m博進的研發(fā)支出在2021年到2023年卻居高不下，分別為3.87億美元、2.97億美元和2.83億美元。羅沙司他的銷售顯然并不能覆蓋琺博進的運營與研發(fā)，甚至單研發(fā)投入就已經達到了其收入的近兩倍，這讓缺少美國市場的影響也更加顯而易見。而在產品層面，從琺博進的官網來看，實際上僅有包括羅沙司他在內的三款臨床產品，這其中還有一款ADC產品是引進而來。琺博進的財務狀況更是讓人擔憂。據(jù)其2023年財報披露，截至2023年12月31日，公司現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物為1.137億美元，短期投資總額為2.663億美元，長期投資為430萬美元。當然，琺博進的自救措施也極為明顯。2023年7月，琺博進披露了一項裁員計劃，為降低運營成本，計劃削減美國團隊約32%，即104名員工。不過遺憾的是，伴隨裁員計劃，琺博進首席執(zhí)行官Enrique Conterno還宣布了辭職。融資也成為琺博進在2022年以來最為頻繁的動作：2022年11月，琺博進通過特權使用費融資的方式獲得NovaQuest Capital的5000萬美元融資；2023年5月，琺博進獲得摩根士丹利1.5億美金的非稀釋性定期貸款。值得注意的是，琺博進在與摩根士丹利的合作公告中披露，1.5億美元將大部分用于其治療罕見病的管線Pamrevlumab的開發(fā)。而該產品也代表了繼羅沙司他后，琺博進的一半想象空間。據(jù)悉，Pamrevlumab同羅沙司他一樣，也是一款FIC潛力股，靶向CTGF，在特發(fā)性肺纖維化（IPF）、局部晚期不可切除胰腺癌（LAPC）和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）等多個罕見病領域被寄予厚望。其中，治療IPF、DMD兩項適應證上已經屢屢碰壁，治療LAPC適應證的臨床III期結果預計在今年上半年披露。琺博進的另一半想象空間則在羅沙司他的中國市場和目前仍在臨床早期的ADC產品。羅沙司他雖然在美國市場“折戟”，在中國市場卻十分受歡迎，這或許也是AZ選擇保留中國市場權益的原因之一。琺博進2023年財報顯示，截至2023年12月，羅沙司他是中國排名第一的CKD貧血產品，占據(jù)約42%的市場份額，并在血液透析、腹膜透析和非透析三個領域得到廣泛采用。同時，其治療化療引起的貧血的新適應癥申請已經遞交CDE，有望成為因化療引起的貧血的新型口服治療選擇。去年5月，琺博進還引進了一款CD46 ADC藥物FG-3246，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，目前處于臨床I期。其實總結來看，Pamrevlumab在罕見病領域的應用是否隨著臨床開發(fā)碰壁而失敗暫且無法下定論，羅沙司他在貧血上的應用未來或許也仍有轉機，琺博進能夠將兩款FIC產品開發(fā)到如今的階段也已經證明其實力，未來能否自救成功仍然需要時間來回答。https://xueqiu.com/9408056484/195334065
來源：E藥經理人 ，作者CM10 公司E眼
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