2022年末，BMS排在MNC（跨國藥企）市值TOP10最后一位，一年來被安進(jìn)、賽諾菲、吉利德科學(xué)、福泰制藥反超，現(xiàn)在市值即將跌破1000億美元，與GSK成為難兄難弟。2023年，標(biāo)普500指數(shù)上漲24.2%（見下圖），而BMS逆勢下跌26.2%。巴菲特2022Q1清倉BMS，在2022Q2歷史大頂之前全身而退。市場是有效的，2023年前三季度，絕大部分MNC非新冠制藥收入錄得同比增長，而BMS營收335.29億美元，同比下降3.5%，其中美國收入連續(xù)第五個季度下滑。站在宏大的上帝視角，問題看得更加清楚。一個翻轉(zhuǎn)的玩笑，2016年O藥銷售額為K藥2.7倍，2023年前三季度K藥銷售額為O藥2.7倍。BMS另一核心產(chǎn)品來那度胺專利到期，2023Q3銷售額14.29億美元，同比下降41%。新興產(chǎn)品也沒有一個能打的。2023年最貴的一句話是：公司管理層都是專業(yè)人士、精英人士，難道你比他們還懂，你都想到了，莫非他們沒有想到？BMS 2022年研發(fā)投入95.1億美元，相當(dāng)于恒瑞醫(yī)藥營收3倍，擁有3.2萬名高素質(zhì)員工。當(dāng)默沙東全世界掃貨ADC，形成IO+ADC的腫瘤免疫主線，當(dāng)輝瑞以430億美元收購ADC先驅(qū)Seagen，當(dāng)外行都意識到ADC的重要價值（2023年2月《2023最熱創(chuàng)新藥屬于ADC》），BMS龐大的精英和科學(xué)家團(tuán)體還在集體發(fā)呆。直到2023年快結(jié)束，BMS開始不惜代價購買ADC管線，連有安全性爭議的雙抗ADC也不放過，有一種垂死病中驚坐起的惶惶然。連BMS這種堅如磐石的大廠，都陷入衰退泥淖，到底發(fā)生了什么？其教訓(xùn)對國內(nèi)創(chuàng)新藥企和投資者有著重要警醒。標(biāo)普指數(shù)150年回報，分析師預(yù)測2024年收益率5-10% Sources: TradingView,2024 Predictions Database美國完整的專利保護(hù)制度，某種程度成為既得利益集團(tuán)的護(hù)城河，艾伯維、BMS都是專利刺客，都在2023年業(yè)績下滑，可謂臥龍鳳雛。BMS在PD-(L)1、CTLA-4單抗和CAR-T領(lǐng)域構(gòu)建專利叢林，2015年以來，BMS將默沙東K藥、羅氏T藥、阿斯利康I藥、吉利德Yescarta陸續(xù)告上法庭，一度全部勝訴。。2017年，BMS勝訴默沙東，后者賠付6.25億美元現(xiàn)金以及承諾在2026年前向BMS/小野制藥支付專利費（前六年為銷售額6.5%，后三年為2.5%）結(jié)束專利糾紛。2019年，BMS勝訴吉利德，后者賠付12億美元，2021年8月，美國聯(lián)邦上訴法院推翻這一判決，裁定吉利德Yescarta不需要向BMS支付因涉嫌侵犯CAR-T專利產(chǎn)生的12億美元賠償金。2020年，BMS勝訴羅氏，后者向BMS/小野制藥支付3.24億美元費用，并需在2026年之前每年支付全球銷售凈額個位數(shù)的特許權(quán)使用費。2023年，BMS又贏了，阿斯利康同意向BMS/小野制藥支付5.1億美元訴訟和解金，以解決圍繞其I藥和CTLA-4單抗Yervoy的所有專利糾紛。但是，局部戰(zhàn)術(shù)的成功，難掩整體產(chǎn)品戰(zhàn)略的失敗，創(chuàng)新藥企維持領(lǐng)先地位，不能依靠守成，必須以進(jìn)攻代替防守。2014年7月，全球第一個PD-1（Opdivo）O藥在日本被批準(zhǔn)上市，BMS在2013-2015年，股價上漲約130%，感覺人生已經(jīng)到達(dá)了高潮。然而，2016年O藥命運的齒輪開始膠著。在進(jìn)入NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）單藥一線治療這個最關(guān)鍵市場時，BMS臨床設(shè)計方案出現(xiàn)失誤，沒有限制PD-L1表達(dá)水平，希望能覆蓋更多患者，因為增加一道PD-L1篩選程序?qū)κ袌鑫蘸懿焕?，結(jié)果未達(dá)到臨床終點，損失300多億美元市值。而默沙東K藥堅持高度自律的開發(fā)節(jié)奏，從PD-L1高表達(dá)患者切入，NSCLC單藥一線治療臨床成功。K藥開始起飛，2018年銷售額反超O藥，2021年NSCLC銷售額高達(dá)99億美元，占整個K藥銷售額比例57.6%。2022年，K藥在全球獲批適應(yīng)癥近40個，O藥24個。2023年前三季度，K藥銷售額184.03億美元，首次問鼎年度全球藥王無懸念。O藥敗于K藥還有一個因素是聯(lián)合用藥方案的失誤。2020年BMS選擇O藥+Y藥（CTLA-4單抗Yervoy）殺回NSCLC一線治療，這是肺癌治療領(lǐng)域首次批準(zhǔn)雙免疫療法，開啟所謂無化療時代，但為時已晚，意義夸大。K藥選擇相反的路徑，與使用最廣泛的傳統(tǒng)化療聯(lián)用，2018年8月、10月，K藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療非鱗、鱗狀NSCLC先后獲得FDA批準(zhǔn)，至此，不論PD-L1表達(dá)水平，K藥可應(yīng)用于所有初治的NSCLC患者，牢牢占據(jù)這個最重要的市場。樹林里分出兩條路，BMS在核心產(chǎn)品的臨床開發(fā)設(shè)計及聯(lián)合用藥方案上，都出現(xiàn)偏差，不如默沙東務(wù)實。在聯(lián)合用藥方案上，默沙東又先行一步，2022年與科倫博泰達(dá)成3筆授權(quán)合作，涉及9個ADC項目，重磅藥物SKB264首付款4700萬美元，以后視鏡看，這超級便宜，默沙東意在延長K藥生命周期。進(jìn)入2023年，外行都認(rèn)識到ADC作為高效靶向化療，正顯示出與IO聯(lián)用的潛力。從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，IO+ADC有望成為未來5-10年腫瘤免疫的主線，據(jù)華創(chuàng)醫(yī)藥測算，現(xiàn)有IO療法中，近一半方案可能從IO+化療升級為IO+ADC，相關(guān)適應(yīng)癥市場有望實現(xiàn)100-200%擴容。歐洲腫瘤學(xué)大會上，默沙東K藥+ADC已經(jīng)圖窮匕首見，臨床表現(xiàn)得很亮眼。而BMS慢一拍，依舊在推O藥和化療的聯(lián)合用藥，競爭劣勢肉眼可見。然后，我們看見BMS恐慌性掃貨，但兩個ADC藥物還不夠，腫瘤領(lǐng)域地位岌岌可危。BMS老產(chǎn)品來那度胺（Revlimid）正面臨更便宜的仿制藥競爭，2023年指導(dǎo)銷售額從55億美元修訂為60億美元，并預(yù)計2024年銷售額將下降至約40億美元。另一老產(chǎn)品阿哌沙班（Eliquis）2023年前三季銷售額93.32億美元，同比增長2.54%，處于爬坡末期。BMS銷售額最大三個藥物來那度胺（2022年）、阿哌沙班（2026年、2031年）、O藥（2028年）將相繼失去專利獨占權(quán)，面臨著十年來最大專利懸崖。新產(chǎn)品組合的銷售額達(dá)到100億美元的時間從2025年推遲到2026年。多發(fā)性骨髓瘤治療藥物Abecma、心臟治療藥物Camzyos、貧血治療藥物Reblozyl、銀屑病藥物Sotyktu和多發(fā)性硬化癥藥物Zeposia放量不及預(yù)期，推廣時間將更長。新產(chǎn)品中Abecma為FDA批準(zhǔn)的第一款BCMA CAR-T療法，上市3年逐漸熄火，2023Q1、Q2、Q3銷售額分別為1.47億美元、1.32億美元、9300萬美元。而療效更好的傳奇生物BCMA CAR-T Carvykti2023Q1、Q2、Q3銷售額分別為0.72億美元、1.17億美元、1.52億美元。此消彼長，海外大廠CAR-T被國產(chǎn)出海CAR-T踩在腳下。2022年全球藥品（非新冠）銷售額TOP100榜單自免藥物共有18款，銷售總額達(dá)861.7億美元，而BMS僅有一款，Orencia（阿巴西普）銷售額為34.64億美元，同比增長5.0%。在全球范圍，自免創(chuàng)新藥是最大的疾病市場之一，僅次于腫瘤，這也是外行都知道的常識。海外大廠及國內(nèi)Biotech的各種事故警醒我們，不要迷信精英管理層決策的能力，我們普通人都能看到的問題，他們卻不去解決，可能有三個原因，一是路徑依賴，二是利益相關(guān)，三是龐雜的公司架構(gòu)已經(jīng)對外界變化失去及時或正確響應(yīng)的能力，即使個體是清醒的，也無法改變。20世紀(jì)初，布拉格上班族卡夫卡對這種無力感已深有體會，在小說《城堡》中，主人公K，想方設(shè)法想要進(jìn)入城堡，卻一直受阻，城堡近在咫尺，卻怎么也抵達(dá)不了。你的履歷有他高端嗎，你的財務(wù)能力有他專業(yè)嗎，然而公司發(fā)展的結(jié)果，你都看到了。所以，自己要堅定相信常識，要根據(jù)經(jīng)營、財務(wù)數(shù)據(jù)及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行獨立思考。一個最新壞消息是，挾自免爆款達(dá)必妥(度普利尤單抗)之威，再生元制藥市值也即將超過BMS。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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