跨國藥企GLP-1眾生相下的冷思考

踩中糖尿病和肥胖這兩大市場，全球GLP-1的市場規(guī)模超越千億美元不在話下。

盡管禮來和諾和諾德這兩個頭號玩家目前已占據(jù)近90%的市場份額，但廣闊的市場依舊吸引著全球范圍內無數(shù)的追隨者，有小Biotech，更有跨國巨頭，無一不希望搭上GLP-1這列快車發(fā)家致富。

但同時，入局者越多，賽道飽和度越高，臨床受挫等相關消息也越發(fā)頻繁，縱然如此，依舊阻擋不了更多“勇者”花重金闖入賽道。

近日，羅氏也按耐不住了。

12月4日，羅氏宣布簽訂最終合并協(xié)議以31億美元收購總部位于加利福尼亞州的Carmot Therapeutics，根據(jù)協(xié)議條款，羅氏將支付27億美元的預付款和高達4億美元的額外里程碑付款，Carmot將作為羅氏制藥部門的一部分加入羅氏集團。交易預計將于2024年第一季度完成。

交易完成后，羅氏將獲得Carmot的研發(fā)管線，包括所有臨床和臨床前項目，Carmot公司及其員工將并入羅氏制藥部門。同時，羅氏還將獨家使用Carmot創(chuàng)新的代謝化學型進化發(fā)現(xiàn)平臺（Chemotype Evolution）。羅氏也順理成章將Carmot旗下三款三款重點GLP-1產品CT-388、CT-996、CT-868收入囊中，正式卷入GLP-1“大戰(zhàn)”。

擁擠的賽道，針鋒相對的巨頭

GLP-1類藥物一路大賣，推動諾和諾德與禮來兩大醫(yī)藥巨頭股價雙雙飆升，當前禮來市值已超5500億美元，諾和諾德也受益于旗下兩款GLP-1減肥藥熱賣，市值超4500億美元，一舉越過LVMH集團，成為歐洲市值最高的上市公司。

業(yè)績方面，諾和諾德和禮來2023年全球GLP-1板塊依舊持續(xù)高增長，據(jù)諾和諾德2023Q3財報，前三季度GLP-1產品實現(xiàn)銷售收入約為142億美元，占總營收的60%；禮來目前上市的GLP-1產品有度拉糖肽和替爾泊肽，二者前三季度全球銷售額總計84.2億美元，占總營收34%。

數(shù)據(jù)來源：諾和諾德、禮來業(yè)績報表

11月8日，司美格魯肽最“害怕”的的事情比預想的發(fā)生得更早，禮來的替爾泊肽正式獲得FDA的減重適應癥批準，而其之前的頭對頭試驗中曾打敗了司美格魯肽，將減重幅度由15%提升至20%，疊加價格（禮來主動降價，替爾泊肽比司美格魯肽便宜20%左右）和雙靶點帶來的療效優(yōu)勢，無疑直接讓二巨頭之間的GLP-1減肥戰(zhàn)更加白熱化。

與此同時，諾和諾德也快速開啟防守模式，11月29再次宣布自2023年起投資超23.5億美元，用于擴建位于法國Chartres的現(xiàn)有生產廠，主要是為了提升GLP-1產品產能，解決司美格魯肽等供不應求的現(xiàn)狀。

目前來看，禮來、諾和諾德兩個GLP-1先行者都在不斷加速拓展市場，二者在GLP-1的功成名就，也眼紅了國內外一批企業(yè)，今年以來，阿斯利康、輝瑞、勃林格殷格翰等在GLP-1領域動作頻頻。

先有，上月阿斯利康以總金額最高可達20.1億美元與誠益生物協(xié)議，獲得誠益生物在研的小分子 GLP-1 受體激動劑ECC5004（吸收率較高，胃中停留較短，惡心輔助用較?。┑拈_發(fā)與商業(yè)化權益，用于潛在治療肥胖癥、2 型糖尿病以及其他心臟代謝疾病。

后有如今的羅氏高調入局，如果說阿斯利康的交易為爆燃的GLP-1賽道澆上了一桶熱油，那羅氏這筆超30億美元的收購則再次將競爭推向高潮。

殘酷的現(xiàn)實，出師不利的MNC

眾所周知，入局者越多，生意也更越難做，如今隨著折戟在GLP-1賽道的后來者不斷出現(xiàn)，在羅氏大張旗鼓備戰(zhàn)GLP-1時，輝瑞顯得有些黯然神傷，近日，輝瑞二度在GLP-1賽道受挫也成了一大看點。

12月1日，輝瑞的小分子GLP-1受體激動劑Danuglipron治療肥胖Ⅱb期臨床的最新數(shù)據(jù)，相比于安慰劑，治療26周減重5%-9.5%，治療32周減重8%-13%。副作用比例高，停止治療比例超過50%，輝瑞表示一天兩次制劑不再推進到Ⅲ期臨床。

Danuglipron不是輝瑞在GLP-1上的第一次受挫，除Danuglipron外，此前輝瑞還曾研發(fā)過另一款GLP-1R激動劑Lotiglipon。Lotiglipron是在Danuglipron基礎上優(yōu)化的分子，具有更長的半衰期，患者每天只需口服一次，但是今年6月，基于轉氨酶升高等問題，輝瑞已經(jīng)放棄放棄Lotiglipron，全力推進Danuglipron的研發(fā)，此次Danuglipron一天兩次制劑再次終止，對于輝瑞來說，進軍GLP-1領域幾乎夢碎。

輝瑞的GLP-1挫折并不是個例，剛花重金再次押注GLP-1的阿斯利康此前的GLP-1之路也是一波三折。

其實2005年第一個在全球獲批上市的GLP-1降糖藥艾塞那肽是出自阿斯利康之手，只是隨著諸多對手入場，艾塞那肽的市場競爭力飛速下降，逐漸淡出GLP-1市場。

在艾塞那肽失利后，阿斯利康并未止步，割舍不下的GLP-1夢使得阿斯利康持續(xù)探索，除剛購入的ECC5004，曾經(jīng)的阿斯利康也有多款GLP-1在研藥物：Cotadutide、AZD0186和AZD9550等。

只是今年4月，阿斯利康因為GCGR/GLP-1R雙重激動劑Cotadutid并沒有體現(xiàn)出GLP-1單靶的優(yōu)越性，將其從管線中徹底移除，Cotadutide成為了最先出局的GLP-1藥物，兩個月后，阿斯利康由于療效和耐受性未能優(yōu)于目前正在開發(fā)或已經(jīng)上市的其他藥物再次放棄口服GLP-1激動劑AZD0186。

背后的鐵律：價值與競爭力

在全球生物醫(yī)藥行業(yè)處于低潮調整期的當下，多數(shù)企業(yè)甚至跨國巨頭都開始勒緊褲腰帶過日子，內部管理和創(chuàng)新投入必然面對考驗，各家都在聚焦核心競爭力，尋找下一個增長點。

一方面，大環(huán)境影響，錢真的不好掙了，好賺錢的生意藥企都想做，于是對于有潛力的賽道和靶點，簇擁圍掠漸成常態(tài)，久而久之便暴露同質化競爭激烈問題。

僅GLP-1藥物而言，適應癥主要是圍繞糖尿病和減重兩大領域，適應癥的差異化布局空間不大，藥企開始從藥物療效、藥物劑型、患者依從性等幾個維度深挖。輝瑞的Lotiglipon和Danuglipron中途隕落，就敗在了藥物療效上，臨床數(shù)據(jù)是創(chuàng)新藥價值的根本體現(xiàn)，數(shù)據(jù)好壞是藥物療效與安全性最直觀的反映，顯然輝瑞GLP-1這條路沒有走通。

另一方面，融資難，企業(yè)哪怕是財大氣粗的全球大廠，也力求把每一筆費用花在刀刃上，選擇聚焦研發(fā)一些更有前景的項目，臨床數(shù)據(jù)占據(jù)劣勢的藥物，突圍難度將會大幅增加。阿斯利康舍棄沒有競爭優(yōu)勢的Cotadutid和AZD0186，轉而擁抱國產ECC5004也是這個道理；此外，羅氏新得的3款GLP-1管線，差異化突圍之心也是一幕了然。

當前GLP-1的研發(fā)門檻被不斷拔高，禮來和諾和諾德創(chuàng)造的天花板很難被打破，想在二巨頭嘴里搶食，機會是有，只是沒有價值和競爭力的產品顯然很難笑到最后。

其實不止GLP-1，這兩年藥企消失的管線中，圍繞PD-L1和HER2等熱門靶點開發(fā)后被放棄的項目越來越多，撕裂出創(chuàng)新背后的殘酷現(xiàn)實，新藥漫長周期里每一環(huán)節(jié)都充滿風險，當前生物醫(yī)藥持續(xù)疲軟，企業(yè)抗風險能力變得脆弱，穿越寒冬，且行且努力。

參考資料：

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