近日，BMS與Avidity達(dá)成全球許可和研究合作協(xié)議，利用Avidity的平臺(tái)技術(shù)，專注多達(dá)5個(gè)心血管抗體-寡核苷酸偶聯(lián)(AOC)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。根據(jù)協(xié)議，Avidity將獲得1億美元預(yù)付款，其中含6000萬(wàn)美元現(xiàn)金支付，及按每股7.88美元購(gòu)買約4000萬(wàn)美元的Avidity普通股，此外，還有高達(dá)13.5億美元的研發(fā)里程碑，和高達(dá)8.25億美元的商業(yè)里程碑付款等等，BMS潛在累計(jì)付款23億美元（約合人民幣160億元）。與“魔法子彈”ADC一個(gè)字母之差的AOC，眨眼間身價(jià)暴漲。一切皆可聯(lián)，越聯(lián)越值錢。ADC的成功,讓越來越多的“對(duì)象”進(jìn)入到偶聯(lián)“配對(duì)”范圍，AOC就是其中之一。通過將單抗和寡核苷酸偶聯(lián)，達(dá)到有效的靶向治療能力，相比寡核苷酸，具有精準(zhǔn)靶向和更好藥代動(dòng)力學(xué)特性，其結(jié)構(gòu)與ADC相似，主要由發(fā)揮組織靶向作用載體（抗體）、連接子（linker）和治療載荷（小核酸）等三部分構(gòu)成。全球首款進(jìn)入臨床的AOC藥物AOC 1001就來自Avidity，除AOC 1001之外，Avidity還有2款A(yù)OC候選藥已進(jìn)入臨床階段，分別為AOC 1044和AOC 1020。Avidity在開發(fā)AOC項(xiàng)目時(shí)，結(jié)合3種不同罕見病進(jìn)行研發(fā)，即AOC 1001用于治療1型肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良癥(DM1)，AOC 1044用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)，AOC 1020用于治療面肩肱肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(FSHD)。目前，全球并無AOC藥物獲批，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球進(jìn)入臨床階段（含IND申請(qǐng)）超過5款，最早“出線”的AOC 1001目前最高也只推進(jìn)至2期臨床，就算臨床進(jìn)展一切順利，離獲批上市也還較遙遠(yuǎn)，但BMS不僅愿意花160億元，且還愿意承擔(dān)所有未來臨床開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化活動(dòng)的資金，這就已讓雙方合作的AOC項(xiàng)目?jī)r(jià)值遠(yuǎn)超160億元。AOC到底有何魅力，讓BMS不惜花重金拿下？可以從其臨床數(shù)據(jù)窺探一二。作為首個(gè)臨床的AOC項(xiàng)目，AOC 1001的研究數(shù)據(jù)也是最先出爐。2023年4月，Avidity在第75屆美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)年會(huì)上，公布了1/2期MARINA試驗(yàn)頂線數(shù)據(jù)，顯示DM1患者各種功能評(píng)估有方向性改善，包括6個(gè)月期間的肌強(qiáng)直和肌肉力量，且具有良好安全性和耐受性。美國(guó)FDA在5月就放寬了部分臨床限制，允許12名參與者將劑量升至4mg/kg，并允許新參與者以2mg/kg入組。圖3 AOC 1001 1/2期MARINA試驗(yàn)不良事件2023年10月，Avidity在第28屆世界肌肉協(xié)會(huì)(WMS)年度大會(huì)上，公布了AOC 1001新的數(shù)據(jù)，增強(qiáng)了先前報(bào)道的肌強(qiáng)直、肌肉力量和活動(dòng)能力改善的積極數(shù)據(jù)，且超過200次輸注，總計(jì)46.2患者年的暴露數(shù)據(jù)，繼續(xù)顯示出良好安全性和耐受性，大多數(shù)不良事件為輕度至中度。越來越好的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，讓AOC在偶聯(lián)藥圈中，繼ADC之后脫穎而出。心血管領(lǐng)域是BMS支撐業(yè)績(jī)的最重要“陣地”，僅抗凝血藥物Eliquis在2022年的銷售額就達(dá)117.89億美元，比BMS的O藥還高出42.91%，占全年總營(yíng)收（461.59億美元）的25.54%。“陣地”還在，但有所松動(dòng)。據(jù)BMS的2023年Q3財(cái)報(bào)顯示，Eliquis前三個(gè)季度合計(jì)銷售額為93.32億美元，同比增長(zhǎng)2.54%，而2022年同期銷售額為91.01億美元，同比增長(zhǎng)達(dá)12.48%，增長(zhǎng)有所放緩。圖6 BMS產(chǎn)品2021年和2022年前三季銷售情況圖片來源：BMS 2021/2022年Q3財(cái)報(bào)其實(shí)BMS一直非常重視心血管“陣地”的防守，一方面，延長(zhǎng)重磅藥物專利保護(hù)期，2017年，美國(guó)專利商標(biāo)局授予Eliquis一項(xiàng)關(guān)鍵組合物專利，保護(hù)期從2023年2月延至2026年11月；另一方面，尋找接力藥物，2020年，BMS斥資131億美元收購(gòu)MyoKardia，增強(qiáng)心血管研發(fā)管線，獲得了mavacamten。2022年4月，mavacamten獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是FDA批準(zhǔn)的首款用于HCM治療的心肌肌凝蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，盡管BMS對(duì)mavacamten寄予厚望，預(yù)測(cè)其2029年銷售將達(dá)40億美元，但Eliquis成績(jī)太好了，專利到期的市場(chǎng)缺口，不是Mavacamten就能彌補(bǔ)的。“魔法子彈”ADC近年來的大火，讓BMS注意到其“胞弟”AOC，2021年，BMS子公司MyoKardia就與Avidity開展了合作，研究AOC在心臟組織中的潛在效用。上個(gè)月，諾和諾德在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）年度會(huì)議上公布了其有史以來開展的最大規(guī)模臨床試驗(yàn)--司美格魯肽心血管獲益3期臨床SELECT研究最新數(shù)據(jù)，患有心血管疾病與超重/肥胖癥的17604名受試者入組，主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%，值得注意的是，受試者未患糖尿病。GLP-1的臨床數(shù)據(jù)再次引爆了全球藥企的追逐，面對(duì)未來Eliquis仿制藥的圍獵，以及GLP-1進(jìn)軍心血管領(lǐng)域的可能，BMS將重注押在了AOC上，從子公司合作升級(jí)到親自“操刀”，且以購(gòu)股方式與Avidity共進(jìn)退。按合作協(xié)議計(jì)算，BMS將購(gòu)入Avidity普通股超500萬(wàn)股，在眾多持股者中，也算是“土豪級(jí)”了，這也為BMS以后在AOC上向心血管領(lǐng)域外拓展埋下了伏筆。圖7 Avidity持股機(jī)構(gòu)情況除了重押AOC鞏固心血管“陣地”，BMS還留有后手，在2023年9月的研發(fā)日活動(dòng)上，BMS透露了未來管線發(fā)展計(jì)劃，在18個(gè)月內(nèi)將注冊(cè)資產(chǎn)數(shù)量翻一番，從6個(gè)增至12個(gè)，新注冊(cè)資產(chǎn)關(guān)鍵管線更新包括：細(xì)胞療法BMS-986353擴(kuò)展到免疫疾病臨床試驗(yàn)，包括嚴(yán)重難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡；潛在的first-in-class蛋白質(zhì)降解劑golcadomide正在進(jìn)入一線大B細(xì)胞淋巴瘤的3期臨床試驗(yàn)；潛在的best-in-class BET抑制劑BMS-986158，用于骨髓纖維化，期待概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)……另外，從BMS研發(fā)管線布局來看，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的布局最多，其次是血液學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域，均比心血管領(lǐng)域豐富。就在研發(fā)日活動(dòng)后不久，BMS就以最高58億美元（含10億美元潛在價(jià)值）收購(gòu)Mirati，而Mirati的上市產(chǎn)品Krazati是全球第2款獲批的KRAS藥物，2022年12月獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，而管線中，除了Krazati的適應(yīng)癥拓展外，MRTX1719、MRTX1133和MRTX0902，均用于腫瘤領(lǐng)域。在腫瘤學(xué)布局本來就最豐富的BMS，又收購(gòu)Mirati，明顯是加強(qiáng)和多樣化腫瘤學(xué)投資組合，除了繼續(xù)鞏固心血管“陣地”，BMS欲將腫瘤領(lǐng)域推至“陣地”最前沿。創(chuàng)新藥賽道上從不缺乏愛冒險(xiǎn)的勇士，在踏上賽道的那一刻起，無論將來成功與否，就注定了創(chuàng)新藥“盲盒”打開時(shí)的刺激。BMS的押注，無論是鞏固心血管領(lǐng)域地位，還是壯大腫瘤領(lǐng)域影響，都是大“賭局”，期待更精彩的表現(xiàn)。
2.BMS官網(wǎng)、財(cái)報(bào)3.凱萊英藥聞官微《BMS：將心血管領(lǐng)域的未來，押注在AOC！》4.美迪西官微《小核酸抗體偶聯(lián)藥物(AOC)》
來源：藥智網(wǎng) ，作者趙言午
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