近期，君實(shí)生物創(chuàng)新藥特瑞普利單抗在美開出“高價(jià)”，超國(guó)內(nèi)定價(jià)33倍，這無(wú)疑給國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海打了一針強(qiáng)心劑。據(jù)悉，特瑞普利單抗是國(guó)內(nèi)首款上市的PD-1單抗，PD-1單抗在國(guó)內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)激烈，但是特瑞普利單抗在美多次被認(rèn)定孤兒藥，結(jié)合美國(guó)的政策和市場(chǎng)君實(shí)合作伙伴Coherus給出高于國(guó)內(nèi)約33倍的定價(jià)。出海開出“高價(jià)”，特瑞普利單抗有何魅力？寒冬下，君實(shí)生物如何持續(xù)突破內(nèi)卷局面？特瑞普利單抗是由君實(shí)生物自主研發(fā)的PD-1單抗，于2018年12月獲批二線治療黑色素瘤適應(yīng)癥，成為首個(gè)成功上市的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，10月27日特瑞普利單抗用于鼻咽癌適應(yīng)癥成功獲FDA批準(zhǔn)上市。近期，君實(shí)合作伙伴Coherus也公示了PD-1特瑞普利單抗在美定價(jià)，8892.03美元/瓶，折合人民幣約為6.4萬(wàn)元，而君實(shí)生物同規(guī)格產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)醫(yī)保價(jià)格為1912.96元/瓶，美國(guó)定價(jià)超國(guó)內(nèi)定價(jià)33倍，公司有望從美國(guó)合作伙伴Coheurs獲得里程碑收入和銷售分成[1]。為何國(guó)內(nèi)外定價(jià)有巨大差異？這與藥品所處市場(chǎng)環(huán)境不同有關(guān)。特瑞普利單抗是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)鼻咽癌治療藥物，在美國(guó)聯(lián)合化療有望成為鼻咽癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)療法。特瑞普利單抗也在美國(guó)獲得多個(gè)孤兒藥資格認(rèn)定，包括黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤和食管癌等。根據(jù)美國(guó)孤兒藥法案，被授予孤兒藥認(rèn)定的產(chǎn)品，具有以下優(yōu)勢(shì)：1、新藥物獲批上市后享有7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)；2、免除NDA/BLA申請(qǐng)費(fèi)（接近300萬(wàn)美金）；3、臨床研究費(fèi)用享受25%稅收減免；4、可以定比較高的零售價(jià)格[2]。從藥品定價(jià)角度來(lái)看，美國(guó)實(shí)行藥品市場(chǎng)自由定價(jià)制度，聯(lián)邦政府不直接對(duì)藥價(jià)進(jìn)行管制、鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，因而新藥定價(jià)普遍較高。基于此，特瑞普利單抗在美國(guó)開出了高價(jià)，此消息也無(wú)疑給國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)打了一針強(qiáng)心劑，激發(fā)創(chuàng)新藥出海熱情。截止目前，在國(guó)內(nèi)特瑞普利單抗已有6項(xiàng)適應(yīng)癥獲批上市,包括二線治療黑色素瘤、二線及以上治療鼻咽癌、二線治療尿路上皮癌、聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線治療鼻咽癌、聯(lián)合紫杉醇和順鉑一線治療食管鱗癌和聯(lián)合培美曲塞和鉑類一線治療非鱗狀NSCLC[3]。其中三線治療鼻咽癌、二線治療黑色素瘤和二線治療尿路上皮癌已納入醫(yī)保，一線治療食管鱗癌、一線治療鼻咽癌和一線治療非鱗狀NSCLC參與今年的醫(yī)保談判。特瑞普利單抗在全球（包括中國(guó)、美國(guó)、東南亞及歐洲等國(guó)家和地區(qū)）開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的40多項(xiàng)由公司發(fā)起的臨床研究，4項(xiàng)適應(yīng)癥的sNDA獲得NMPA的受理，預(yù)計(jì)明年上半年獲得正式批準(zhǔn)，包括圍手術(shù)NSCLC、一線治療三陰性乳腺癌、一線治療腎細(xì)胞癌和一線治療廣泛期小細(xì)胞癌ES-SCLC[2]。君實(shí)生物的創(chuàng)新進(jìn)化之路除了特瑞普利單抗外，君實(shí)生物實(shí)則是“以創(chuàng)新藥打天下”的種子選手。君實(shí)生物在臨床上布局多條管線，覆蓋惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)、慢性代謝類、神經(jīng)系統(tǒng)類以及感染類疾病領(lǐng)域，截止目前，公司有特瑞普利單抗、君邁康、民得維和埃特司韋單抗四款獲批產(chǎn)品，近30項(xiàng)臨床在研產(chǎn)品，超過20項(xiàng)臨床前開發(fā)產(chǎn)品（圖1）。圖片來(lái)源：君實(shí)生物官網(wǎng)從臨床管線可以看出，君實(shí)生物的主要管線布局在腫瘤領(lǐng)域，涉及PD-1、VEGF、BTLA、CTLA-4、IL-21、PI3K和KRAS等靶點(diǎn)，藥物類型多樣，包括單抗、小分子、雙抗和ADC等，覆蓋肺癌、乳腺癌、頭頸癌、黑色素瘤、腎癌、尿路上皮癌、宮頸癌、腎癌，結(jié)直腸癌和食道癌等瘤種，其中貝伐珠單抗生物類似藥和First-in-class的BTLA單抗Tifcemalimab處于臨床3期。除此之外，在代謝領(lǐng)域也有布局，如PCSK9單抗藥物昂戈瑞西單抗、ANGPTL3 siRNA藥物JS401和Uricase抑制劑JS103等。自免領(lǐng)域除了已上市的TNF-單抗阿達(dá)木單抗類似物君邁康，還有自主研發(fā)的IL-17單抗JS005。神經(jīng)系統(tǒng)也有所布局，如用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療CGRP單抗JS010等。根據(jù)君實(shí)生物第三季度財(cái)報(bào)，截至2023年前三季度，特瑞普利單抗實(shí)現(xiàn)了大約6.68億元的銷售收入，同比增長(zhǎng)約29.7%，但同時(shí)特瑞普利單抗的競(jìng)爭(zhēng)也非常激烈[4]，國(guó)盛證券研報(bào)顯示，國(guó)內(nèi)已有11款PD-1/PD-L1抗體獲批上市，其中國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品7款，進(jìn)口產(chǎn)品4款，獲批適應(yīng)癥1至8種不等，并在持續(xù)拓展中[5]。為了突破內(nèi)卷化，君實(shí)生物積極探索新的管線，包括已申報(bào)上市的PCSK9單抗昂戈瑞西單抗、First-in-class藥物Tifcemalimab和用于治療中重度斑塊狀銀屑病藥物JS005等。
PCSK9是新一代降脂靶點(diǎn)，截止目前，全球共有4款獲批上市的抗PCSK9藥物，包括安進(jìn)的依洛尤單抗、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗、信達(dá)生物的托萊西單抗和諾華的Leqvio，其中依洛尤單抗于去年大賣12.96億美元。昂戈瑞西單抗是由君實(shí)生物自主研發(fā)的重組人源化抗PCSK9單抗，也是首個(gè)獲得臨床批件的國(guó)產(chǎn)PCSK9單抗。2023年4月26日，昂戈瑞西單抗的上市申請(qǐng)獲CDE正式受理，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常以及成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥[6]。此外，針對(duì)雜合子型家族性高膽固醇血癥患者的3期臨床研究（登記號(hào)：NCT05325203/CTR20212751）目前也已完成入組工作[6]。
Tifcemalimab是君實(shí)生物自主研發(fā)的全球首款進(jìn)入臨床階段的抗腫瘤BTLA單抗，目前，Tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗作為局限期小細(xì)胞肺癌放化療后未進(jìn)展患者的鞏固治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心3期臨床研究已獲得FDA及國(guó)家藥監(jiān)局同意開展[7]。此外，多項(xiàng)Tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗的1b/2臨床研究正在中國(guó)和美國(guó)同步開展中，覆蓋多個(gè)瘤種，包括晚期肺癌、晚期頭頸癌、黑色素瘤、腎癌、尿路上皮癌和惡性淋巴瘤等。今年ASCO會(huì)議上，Tifcemalimab與特瑞普利單抗治療難治性廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的1/2期聯(lián)合研究結(jié)果被報(bào)道。研究結(jié)果顯示：在38例療效可評(píng)估的患者中，ORR為26.3%，DCR為57.9%。免疫治療患者的ORR為8.3%，未接受過免疫治療患者的ORR為40.0%[8]。
JS005是君實(shí)生物自主研發(fā)的特異性抗IL-17A單克隆抗體，目前，JS005針對(duì)中重度斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎的2期臨床研究均已完成。中重度斑塊狀銀屑病已進(jìn)入3期注冊(cè)臨床研究，強(qiáng)直性脊柱炎已啟動(dòng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)溝通交流[3]。在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥越來(lái)越內(nèi)卷的情況下，出海似乎是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，中美市場(chǎng)所面臨的環(huán)境和政策都不同，出海的創(chuàng)新藥可能在美國(guó)賣出比國(guó)內(nèi)高很多的價(jià)格，給藥企帶來(lái)更多的回報(bào)。君實(shí)在主攻腫瘤領(lǐng)域的同時(shí)，也在自免、慢性代謝、神經(jīng)和抗感染領(lǐng)域都有所布局，其PCSK9單抗昂戈瑞西單抗、BTLA單抗tifcemalimab、PI3K口服小分子抑制劑JS105和IL-17單抗JS005都值得期待。
1.https://www.fiercepharma.com/marketing/coherus-prices-china-made-pd-1-drug-loqtorzi-20-discount-mercks-keytruda2.豫醫(yī)言藥:【太平洋醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)】君實(shí)生物（688180）深度報(bào)告：大分子創(chuàng)新藥出海領(lǐng)軍企業(yè)，優(yōu)質(zhì)管線穩(wěn)步推進(jìn)3.https://www.junshipharma.com/pipeline/#medical-content4.http://file.finance.sina.com.cn/211.154.219.97:9494/MRGG/CNSESH_STOCK/2023/2023-10/2023-10-28/9603565.PDF5.澎湃新聞：首款國(guó)產(chǎn)PD-1抗癌藥物在美上市，定價(jià)為國(guó)內(nèi)的33倍6.https://www.sohu.com/a/670603986_1211243747.http://file.finance.sina.com.cn/211.154.219.97:9494/MRGG/CNSESH_STOCK/2023/2023-10/2023-10-28/9603565.PDF
8.Phase I/II combination study of tifcemalimab with toripalimab in patients with refractory extensive stage small cell lung cancer(ES-SCLC).
文章來(lái)源：藥智網(wǎng) ，作者抒揚(yáng)
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