當(dāng)中國生物科技全面跟進(jìn)世界潮流，甚至在組合式創(chuàng)新（雙抗、ADC）上處于領(lǐng)先地位時，上市藥企對基因編輯療法卻是零布局，僅有產(chǎn)業(yè)鏈配套企業(yè)，受到的催化也極弱。全球首個基因編輯療法在英國獲批，映射到國內(nèi)幾乎沒有回聲。在每次藥品控費(fèi)報道的評論中，大部分人都在表達(dá)樸實美好的愿望，既要優(yōu)質(zhì)又要便宜還要管夠，并為此感動得熱淚盈眶，沒有意識也沒有義務(wù)去考慮藥企研發(fā)成本，以及能否收回研發(fā)成本。他們盯著蛋糕怎么分，沒有多想：蛋糕是蛋做的，蛋是雞生的，雞也要吃喝。首先進(jìn)行概念區(qū)分，基因編輯（gene editing）與基因治療（gene therapy）有著本質(zhì)不同（據(jù)中銀證券醫(yī)藥生物）。基因編輯，通過對基因進(jìn)行改造，糾正錯誤基因。由于這一改變發(fā)生在原本的基因組中，因此，即使細(xì)胞發(fā)生分裂，這一改變也會被繼承。因此，基因編輯通常被認(rèn)為具有永久糾正致病基因的潛力，若這一改變發(fā)生在生殖細(xì)胞中，則這一改變將可能被后代繼承。基因治療，則是通過遞送額外的基因進(jìn)入細(xì)胞，使得細(xì)胞能夠額外表達(dá)上述基因，但并不改變此前已經(jīng)存在的基因。新的基因也不會被整合進(jìn)入原本的基因組中，因此，在細(xì)胞發(fā)生分裂后，這一改變也不會被繼承。相較于基因編輯，基因治療的持久性稍差。11月16日，福泰制藥與CRISPR Therapeutics 合作開發(fā)的CRISPR 基因編輯療法 Casgevy獲得英國批準(zhǔn)，適用于12歲以上且出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）患者，以及輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）患者。國內(nèi)股市跟風(fēng)炒作的全部是基因治療藥物，沒有一例是正宗的基因編輯療法。基因編輯治療路徑分為3種：體外、體內(nèi)（基因敲除）、體內(nèi)（基因敲入），難度依次遞增。體外基因編輯療法類似于CAR-T細(xì)胞療法：通常需要提取患者細(xì)胞，在實驗室中對患者細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，再將經(jīng)工程化改造后的細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)。此次獲批的Casgevy，是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法，通過從患者的骨髓中提取干細(xì)胞，并在實驗室中編輯細(xì)胞中的基因，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使患者身體能夠產(chǎn)生功能性血紅蛋白。在 CASGEVY針對 SCD 和 TDT中的兩項全球臨床試驗中，均達(dá)到了各自的臨床終點(diǎn)，即患者至少連續(xù)12個月沒有發(fā)生重度VOC（血管閉塞危象）或不需進(jìn)行輸血，具有一次給藥、功能性治愈的潛力。一款基因編輯療法的誕生，需要穿越三重風(fēng)險，而橫亙在國內(nèi)藥企面前的最大風(fēng)險是支付條件不成熟。一種高風(fēng)險、高難度、高成本且商業(yè)化無希望的項目，國內(nèi)藥企進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)權(quán)衡之后進(jìn)行觀望，可謂冷漠而理性的選擇。2015年4月，中山大學(xué)黃軍就教授發(fā)表全球第一篇使用CRISPR/cas9基因編輯技術(shù)對人類胚胎中地中貧血癥致病基因修飾的研究成果。美國報紙立即指責(zé)中國科學(xué)家跨越了西方長期所公認(rèn)的倫理邊界。如果基因編輯技術(shù)改變個體的基因結(jié)構(gòu)并整合生殖細(xì)胞的基因，將會改變?nèi)祟悓蟠倪x擇，可能間接地剝奪后代的出生權(quán)利，還可能導(dǎo)致人類基因庫萎縮。基因編輯的發(fā)展先后經(jīng)歷ZFN 和TALENs，目前 CRISPR/Cas9 是主流技術(shù)方向。由于CRISPR-Cas基因編輯系統(tǒng)的底層運(yùn)作必須經(jīng)過雙鏈斷裂（DSB，double-strand breaking），而DSB 對于基因而言是一個較大變動，其本身可控性較差，難以預(yù)測可能造成的結(jié)果，帶來腫瘤、免疫疾病的風(fēng)險。相較于體外基因編輯可以通過質(zhì)量控制來掌控進(jìn)入人體的編輯產(chǎn)物，體內(nèi)基因編輯無法進(jìn)行類似的質(zhì)量控制，若出現(xiàn)脫靶事件，錯誤編輯的細(xì)胞仍會留在體內(nèi)。基因編輯技術(shù)難度高，以往模仿分子結(jié)構(gòu)式、繞過化合物專利的路徑失靈，即使遍地都是阿斯利康大善人，國內(nèi)藥企Fast-follow或Me-better也是力有余而使不出。全球共確定大約7000種罕見病，80%以上由遺傳因素導(dǎo)致。基因編輯或基因治療可糾正潛在的遺傳缺陷，實現(xiàn)更精準(zhǔn)有效的治療。同時，在基因編輯安全性未確定的情況下，選擇無藥可治，生存期較短和生存概率低的罕見遺傳疾病作為適應(yīng)癥，更有可能通過監(jiān)管審批。據(jù)《歐洲人類遺傳學(xué)雜志》2021年一篇關(guān)于基因編輯的文章指出，針對罕見病的每個新分子實體的平均研發(fā)成本約為5億美元?；颊呋鶖?shù)極少，無法將研發(fā)成本攤低到可及范圍。清華大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng)院院長丁勝指出，跟普通藥物相比，基因治療方式的前期研發(fā)有很高門檻，治療基因的設(shè)計、優(yōu)化乃至載體選擇都不容易，而基因療法的鏈條非常長，選擇何種載體、何種片段的治療基因、基因治療過程中采用何種技術(shù)，每一個環(huán)節(jié)都需要根據(jù)患者的情況進(jìn)行設(shè)計以及質(zhì)檢，才能保證安全，這就導(dǎo)致有些品種的藥品難以批量化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本居高不下。全球最近獲批的5款基因治療藥物定價均超過250萬美元。美國2023年TOP10天價藥物，基因治療藥物霸占前六位。Hemgenix 350萬美元：適應(yīng)癥B型血友病。刷新全球最貴藥物紀(jì)錄，但CSL Behring和uniQure認(rèn)為，該藥物將顯著降低血友病B的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因為以前中度至重度血友病B患者一生中可能會花費(fèi)醫(yī)療保健系統(tǒng)2000多萬美元。Elevidys320萬美元：適應(yīng)癥杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。典型的 DMD 可早在 2～3 歲時即發(fā)病，到12～13 歲時，患者就只能依賴輪椅生活，平均壽命不足 20 歲。Skysona 300萬美元：適應(yīng)癥腦腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良。除研究成本外，制備成本也很昂貴，從患者身上采集細(xì)胞后，需要55到60天才能產(chǎn)生一劑。Roctavian 290萬美元：適應(yīng)癥重度A型血友病?；€的自發(fā)性出血和關(guān)節(jié)出血發(fā)生率為2.3次/年和3.1次/年，Roctavian治療后分別為0.5次/年和0.6次/年。Zynteglo 280萬美元：適應(yīng)癥輸血依賴性β地中海貧血癥。Bluebird認(rèn)為，與患者每兩到五周需要的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理輸血費(fèi)用相比（一生費(fèi)用可能超過600萬美元），這是一筆相對劃算的價格。參考既往上市的基因治療藥物，Casgevy作為全球首個基因編輯療法，《自然》估計每位患者的費(fèi)用為200萬美元。有獨(dú)立藥品定價監(jiān)督組織表示，由于鐮狀細(xì)胞病患者一生的護(hù)理費(fèi)用很高，Casgevy可能在昂貴的預(yù)期價格下具有成本效益。Glybera：全球第一款獲得批準(zhǔn)的AAV基因療法，定價100萬美元，2012年歐洲上市，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥，僅有一位患者接受過治療，2017年退市。Skysona：2021年在歐洲上市不到3個月即退市，2022年9月美國FDA批準(zhǔn)上市，2023年前三季度銷售額1086萬美元，僅有3-4名患者接受治療。Zynteglo：2019年歐盟批準(zhǔn)上市，定價157.5萬歐元，2021年銷售額370萬美元，2022年初退出歐洲。2022年8月美國FDA批準(zhǔn)上市，2023年前三季度銷售額867.8萬美元，僅有3-4名患者接受治療。在歐洲碰壁之后，藍(lán)鳥生物的兩款基因治療藥物Skysona、Zynteglo回到美國，仍然碰壁。基因治療藥物的天價，讓全球支付能力最強(qiáng)的美國也難以承受。在國內(nèi)前景如何呢？基因編輯療法僅有財力薄弱、高度依賴融資的非上市公司布局，并且處于臨床早期，獲批上市還有5年左右。許多年以后，當(dāng)基因編輯技術(shù)如同仿制藥技術(shù)一樣成熟，并且適應(yīng)癥擴(kuò)展到癌癥和阿爾茨海默氏癥領(lǐng)域，才有可能解決可及性問題。同屬天價藥物的CAR-T細(xì)胞療法在商業(yè)保險的助攻下看到平民化曙光。2023H1，藥明巨諾瑞基奧侖賽已被列入62個商業(yè)保險產(chǎn)品及91個地方政府的補(bǔ)充醫(yī)療保險計劃，49%的已回輸患者獲得保險理賠，保險賠付比例為38%至100%。CAR-T定價更低，在美國，傳奇生物西達(dá)基奧侖賽的定價是46.5萬美元一針，在國內(nèi)，復(fù)星凱特阿基侖賽注射液價格是120萬一針，瑞基奧侖賽注射液是129萬元一針。CAR-T覆蓋的血液瘤患者基數(shù)并不特別小眾，而且正向?qū)嶓w瘤、自免領(lǐng)域擴(kuò)展。商業(yè)保險擁抱CAR-T，卻難以擁抱基因藥物。國內(nèi)商業(yè)保險一般會將遺傳性疾病、先天性疾病、變形或染色體異常列入免責(zé)范圍。再難的事也得有人做。國內(nèi)仍有創(chuàng)投機(jī)構(gòu)和Biotech懷抱樸實美好的愿望，開始基因編輯技術(shù)的探索。今年1月至9月，共有15家國內(nèi)基因療法的創(chuàng)新藥企完成17起融資事件，總金額達(dá)25億人民幣以上。博雅輯因：基于CRISPR/Cas9技術(shù)的基因編輯療法ET-01是中國首個獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細(xì)胞產(chǎn)品，去年11月18日完成I期臨床試驗。ET-01是CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強(qiáng)子的自體CD34+造血干祖細(xì)胞注射液，正在臨床開發(fā)的適應(yīng)癥為治療輸血依賴型β地中海貧血，有望帶來一次性治愈可能。邦耀生物：針對輸血依賴型β-地中海貧血的基因療法產(chǎn)品BRL-101自體造血干祖細(xì)胞注射液2022年10月啟動多中心1/2期注冊性臨床試驗，全世界首次通過CRISPR基因編輯技術(shù)成功治療的β0/β0型重度地貧患者擺脫輸血依賴已超3年。本導(dǎo)基因：BD111為CRISPR抗病毒基因編輯藥物，為一款體內(nèi)基因編輯眼用注射液，今年4月IND申請獲得CDE批準(zhǔn)，7月獲得FDA批準(zhǔn)，成為全球首個CRISPR抗病毒基因編輯藥物，也是國內(nèi)首個獲批進(jìn)入臨床的體內(nèi)基因編輯藥物。瑞風(fēng)生物：基于CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)研發(fā)的β-地中海貧血基因編輯藥物RM-001 2022年11月獲得國家藥監(jiān)局默示許可，正在開展I期臨床試驗。RM-001是輸血依賴型β-地中海貧血疾病的治愈性藥物，早期臨床研究中接受治療的地貧患者全部獲得治愈，患者健康狀況良好，均已回歸正常的生活。中因科技：基因編輯治療藥物ZVS203e注射液在今年11月IND申請獲得CDE受理，正在開展I期臨床研究，用于治療RHO基因變異導(dǎo)致的視網(wǎng)膜色素變性（RHO-adRP）。ZVS203e注射液是利用第三代人工核酸內(nèi)切酶CRISPR/Cas9，對RHO基因的突變熱點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)編輯，使其恢復(fù)表達(dá)正常的RHO基因產(chǎn)物，進(jìn)而恢復(fù)視網(wǎng)膜細(xì)胞正常功能，最終達(dá)到恢復(fù)患者視力的目的。目前有部分美國Biotech致力于開拓或升級編輯工具，劉如謙（David Liu）博士的單堿基編輯，規(guī)避CRISPR 雙鏈斷裂（DSB）的要求，只需剪切單鏈便可完成編輯，降低了引入不可控突變的風(fēng)險和脫靶風(fēng)險。劉如謙博士和張鋒博士聯(lián)合創(chuàng)建的Beam Therapeutics公司有兩款堿基編輯療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，BEAM-101用于治療鐮刀細(xì)胞貧血病和β地中海貧血，BEAM-201用于治療急性髓系白血病。另一家致力于采用單堿基編輯技術(shù)治療心血管疾病的公司 Verve Therapeutics 的 VERVE-101 已進(jìn)入臨床研究階段，用于治療雜合型家族性高膽固醇血癥。國內(nèi)布局新型堿基編輯技術(shù)的Biotech有正序生物、貝斯生物，尚無管線進(jìn)入臨床階段。沒有光也要前行。我們看見在輸血依賴型β-地中海貧血適應(yīng)癥上，國內(nèi)中重度患者30萬人，可能是突破口。這是積極現(xiàn)象，按照國內(nèi)習(xí)慣于把任何產(chǎn)業(yè)都干到過剩的趨勢，基因編輯療法價格終將降到可承受范圍，為罕見遺傳疾病患者帶來希望之光。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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