一場(chǎng)圍繞百億美元市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn),難度正在不斷升級(jí)。
在過(guò)去近十年時(shí)間里,五款CDK4/6抑制劑被批準(zhǔn)上市用于乳腺癌治療,累計(jì)帶來(lái)了超百億美元的收入。
然而,這些重磅炸彈藥物也并非完美,它們都或多或少有一些缺點(diǎn)。比如,不少患者會(huì)出現(xiàn)的原發(fā)或者繼發(fā)性耐藥問(wèn)題;再比如,中性粒細(xì)胞減少、骨髓抑制等副作用。
這,也成為了后來(lái)者的突破口。
最新的入局者是百濟(jì)神州。11月21日,百濟(jì)神州牽手昂勝醫(yī)藥,拿下后者在研口服CDK2抑制劑ETX-197的全球獨(dú)家權(quán)益。
百濟(jì)神州之外,銳格醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等國(guó)內(nèi)玩家也正在布局,希望通過(guò)研發(fā)效果更好、更安全的下一代CDK抑制劑,以此在CDK抑制劑的百億美元市場(chǎng)中占據(jù)一席之地。
不過(guò),BIC藥物的研發(fā)難度,并不會(huì)比FIC藥物低太多。
事實(shí)上,早在十多年前,海外藥企就曾試著研發(fā)更好的CDK抑制劑,但最終卻是無(wú)人生還。在這誘人的百億美金市場(chǎng)機(jī)會(huì)背后,風(fēng)險(xiǎn)控制也需要得到重視。
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來(lái)自百億美金市場(chǎng)的誘惑
不少人可能不曾了解過(guò)CDK2抑制劑,但對(duì)于CDK4/6抑制劑,大部分人應(yīng)該并不陌生。
事實(shí)上,CDK2與CDK4/6同屬細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)家族,能夠參與調(diào)控細(xì)胞分裂周期。正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化始于混亂的細(xì)胞增殖,這正是由于細(xì)胞周期失調(diào)而發(fā)生的。所以理論上,通過(guò)調(diào)控CDK家族,也能夠控制腫瘤的增殖。
這也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域,尤其是乳腺癌治療領(lǐng)域的地位舉足輕重。
最早成藥的CDK4/6抑制劑便是最好的例子。2015年2月,由輝瑞研發(fā)的首款CDK4/6抑制劑哌柏西利在美國(guó)獲批上市,用于治療HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
眾所周知,乳腺癌患者眾多,2020年全球新增乳腺癌患者超230萬(wàn)人,成為全球第一大癌種?;邶嫶蟮幕颊咭?guī)模,哌柏西利的銷(xiāo)售規(guī)模也頗為可觀(guān)。
2016年,哌柏西利上市首個(gè)完整年度的銷(xiāo)售額就已經(jīng)達(dá)到21.35億美元,成為一款當(dāng)之無(wú)愧的重磅炸彈藥物。此后,禮來(lái)、諾華、勃林殷格翰、恒瑞醫(yī)藥的CDK4/6抑制劑陸續(xù)獲批上市。
2022年,僅輝瑞、諾華、禮來(lái)三家CDK4/6抑制劑,銷(xiāo)售總額就已達(dá)88億美元。
基于CDK4/6抑制劑在乳腺癌領(lǐng)域的成功商業(yè)表現(xiàn),Nature Reviews Drug Discovery預(yù)計(jì),到2029年,CDK4/6抑制劑預(yù)計(jì)將貢獻(xiàn)200億美元,占乳腺癌藥物銷(xiāo)售市場(chǎng)份額的42%。
龐大的市場(chǎng)規(guī)模,吸引了眾多藥企入局。國(guó)內(nèi)方面,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),目前包括正大天晴、貝達(dá)藥業(yè)等在內(nèi),已有40多家藥企布局了CDK4/6抑制劑。這意味著,盡管CDK4/6抑制劑市場(chǎng)規(guī)模可觀(guān),但市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也將相當(dāng)激烈。
并且,今年1月10日,哌柏西利專(zhuān)利到期后,仿制藥已經(jīng)登場(chǎng)。眼下,CDK4/6抑制劑賽道儼然已經(jīng)成為一片紅海。
即便如此,CDK抑制劑賽道潛在的突破口,仍吸引著不少后來(lái)者布局。
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下一代CDK抑制劑的機(jī)會(huì)
正如前文所說(shuō),已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑并非完美,它們都或多或少有一些缺點(diǎn)。
首先,困擾CDK4/6抑制劑的一個(gè)問(wèn)題就在于毒性問(wèn)題。
目前,CDK4/6抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少,哌柏西利和瑞波西利出現(xiàn)比例最高,3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例為60%-66%。
此外,骨髓抑制也是CDK4/6抑制劑最常見(jiàn)的毒性反應(yīng),在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出現(xiàn)率高達(dá) 80%,在服用阿貝西利時(shí)出現(xiàn)率則高達(dá)50%。
這些不良反應(yīng)限制了CDK4/6的給藥劑量,也在一定程度上影響了CDK4/6抑制劑的臨床應(yīng)用。
基于此,如果藥企能研發(fā)出具備更好安全性的下一代CDK抑制劑,將會(huì)成為其在CDK賽道競(jìng)爭(zhēng)中后來(lái)居上的有利武器。
問(wèn)題解決的關(guān)鍵或許在于CDK6,在試驗(yàn)中僅阻斷CDK4且不阻斷CDK6的藥物展示出了更好的安全性。
輝瑞研發(fā)的PF-07220060就是這樣一個(gè)例子。PF-07220060是高選擇性CDK4抑制劑,其對(duì)CDK4的選擇性高于CDK6,在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥較少,因此可以使用更高的劑量來(lái)達(dá)到耐受藥物濃度。
臨床前腫瘤模型也表明,PF-07220060能有效抑制CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療耐藥模型中的腫瘤生長(zhǎng)。
不過(guò),對(duì)于想要在CDK賽道實(shí)現(xiàn)奇襲的藥企來(lái)說(shuō),僅依靠一款產(chǎn)品CDK4抑制劑與CDK4/6搶市場(chǎng)似乎不夠穩(wěn)妥。
在這一背景下,如果將CDK4與CDK家族中其他靶點(diǎn)組合,或許能夠讓后來(lái)者擁有更大的確定性。
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以管線(xiàn)矩陣應(yīng)戰(zhàn)
CDK家族龐大,目前已報(bào)道有20個(gè)不同的家族亞型,依據(jù)其功能的不同,CDK又可以分為兩類(lèi)。
一類(lèi)CDK參與細(xì)胞周期調(diào)控,比如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等;另一類(lèi)CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
其中,不少家族成員都屬于有潛力的成藥靶點(diǎn)。比如,CDK2就引起了輝瑞、Incyte、百濟(jì)神州等諸多藥企的關(guān)注。
核心在于,CDK2有潛力解決CDK4/6耐藥的問(wèn)題。
大家都知道,盡管CDK4/6抑制劑為HR陽(yáng)性乳腺癌患者的疾病控制帶來(lái)了極大的改善療效,但遺憾的是,并不是所有患者對(duì)于CDK4/6抑制劑都有響應(yīng)。
研究發(fā)現(xiàn),CDK4/6抑制劑一線(xiàn)治療無(wú)論聯(lián)合芳香化酶抑制劑還是氟維司群,都有15%-20%的患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性耐藥,并且在CDK4/6應(yīng)用后期基本上都會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。產(chǎn)生耐藥后,患者可采取的治療相當(dāng)有限。
如果能夠研發(fā)出克服耐藥性的CDK抑制劑,滿(mǎn)足患者迫切的治療需求,無(wú)疑會(huì)后來(lái)者提供極大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。眼下,CDK4/6耐藥的突破口似乎已經(jīng)出現(xiàn)。
研究發(fā)現(xiàn),在CDK4被抑制后,CDK2將接管起作用并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。這些癌細(xì)胞不僅會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng),還會(huì)對(duì)之前的CDK抑制劑治療產(chǎn)生耐藥。這也就意味著,CDK2是CDK4/6耐藥的機(jī)制之一。
關(guān)于這一點(diǎn),也得到了初步的驗(yàn)證。
在臨床試驗(yàn)中,接受過(guò)2線(xiàn)CDK4/6i+內(nèi)分泌單藥治療的16名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,在經(jīng)過(guò)輝瑞研發(fā)的CDK2選擇性抑制劑PF-07104091治療后后,有3名患者達(dá)到部分緩解和6名患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。初步來(lái)看,PF-07104091針對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好療效。
這意味著,當(dāng)CDK2與CDK4/6聯(lián)用,或許能夠解決耐藥問(wèn)題。這也從側(cè)面反映出,要想在CDK領(lǐng)域掘金,可能需要布局一系列的組合管線(xiàn),才能構(gòu)建更具競(jìng)爭(zhēng)力的護(hù)城河。
除了CDK2,針對(duì)CDK1、CDK7、CDK8的研究也在進(jìn)行中,只是相對(duì)來(lái)說(shuō)都處于早期。藥企們?nèi)匀辉趯ふ腋鼜?qiáng)效、更安全的下一代CDK抑制劑。
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頗具考驗(yàn)的升級(jí)
面對(duì)著CDK抑制劑百億美金的市場(chǎng)誘惑,已經(jīng)有不少海內(nèi)外藥企蠢蠢欲動(dòng)。
眼下,圍繞著CDK2以及CDK4/6布局的藥企已經(jīng)不在少數(shù)。國(guó)內(nèi),辰欣藥業(yè)、石藥集團(tuán)、齊魯制藥、銳格醫(yī)藥、同源康醫(yī)藥等都在針對(duì)CDK2/4/6抑制劑展開(kāi)臨床試驗(yàn)。
海外方面,輝瑞的研發(fā)速度最快,在今年的ASCO大會(huì)上,輝瑞已經(jīng)公布了其候選藥物PF-07104091的1/2a期臨床數(shù)據(jù),并且正在進(jìn)行一項(xiàng)為期三年的研究。此外,Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制劑也都處于臨床研究中。
這也意味著,圍繞著新一代CDK抑制劑的競(jìng)速賽已然開(kāi)始。
不過(guò),對(duì)于參與其中的藥企來(lái)說(shuō),想要成功打造升級(jí)版CDK抑制劑,從百億美金市場(chǎng)中分一杯羹也并不容易。
從過(guò)往的經(jīng)歷來(lái)看,下一代CDK抑制劑面臨的研發(fā)挑戰(zhàn)更為艱巨。早在1990年,CDK2抑制劑的研發(fā)就已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段,但目前為止,尚未有一款CDK2抑制劑獲批上市。
相對(duì)于CDK4/6,CDK2抑制劑研發(fā)緩慢的部分原因在于,CDK2早期候選化合物的脫靶效應(yīng)。因?yàn)?,CDK2與CDK1具有相同的受體“口袋”,這就導(dǎo)致CDK2抑制劑很容易誤傷到CDK1。
而CDK1是一種必需的蛋白質(zhì)。如果CDK2藥物意外地填充了CDK1的口袋,可能會(huì)阻止腸道細(xì)胞復(fù)制并導(dǎo)致胃腸道問(wèn)題,還有可能阻止血細(xì)胞的復(fù)制并降低身體抵抗疾病的能力。
由于這種安全性問(wèn)題的存在,過(guò)去針對(duì) CDK2抑制劑嘗試非常有限,并且均未取得成功。
當(dāng)然,如今藥企們也正在針對(duì)這一問(wèn)題做出改進(jìn)。拿昂勝醫(yī)藥來(lái)說(shuō),其Kinetic Ensemble平臺(tái)結(jié)合了計(jì)算方法,能夠用于預(yù)測(cè)“口袋”的人工智能模型,以及識(shí)別非明顯結(jié)合位點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)。被百濟(jì)神州看中的CDK2抑制劑ETX-197,便是在這一平臺(tái)下研發(fā)出來(lái)的。
不過(guò),當(dāng)下大部分下一代CDK藥物仍然處于早期臨床階段,最終藥物能否走到成功的終點(diǎn),尚未可知。
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