從孤兒藥到市場巨頭：福泰制藥如何征服囊性纖維化？

在上一期的分享中，我們探討了共晶體系在開發(fā)復(fù)方藥物制劑中的應(yīng)用（諾華重磅心衰藥——ENTRESTO開發(fā)啟示錄）。這次，我們將聚焦于無定型藥物復(fù)方制劑的開發(fā)，以福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）為例，探討其在藥物開發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng)新和業(yè)務(wù)拓展。

福泰制藥以其針對治療囊性纖維化（CF）的孤兒藥起家，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展為龐大的生物技術(shù)公司，市值逼近千億美元，年營收近百億美金。它的成功得益于突破性藥物如TRIKAFTA（三組分復(fù)方制劑）。盡管這些藥物價格高昂，但它們在改善CF患者的肺功能和生活質(zhì)量方面效果顯著，使得福泰在CF治療領(lǐng)域占據(jù)了獨占地位。此外，福泰還在不斷開發(fā)新的治療方案，包括不久前（2023年11月17日）被批準(zhǔn)的基因療法治療鐮刀細(xì)胞病和β地中海貧血，后續(xù)還有針對止痛、腎臟疾病、糖尿病等的治療方案。

盡管福泰已進(jìn)入多個新領(lǐng)域，但其收入的90%仍來自治療CF的TRIKAFTA/KAFTRIO。TRIKAFTA是一種由三種藥物復(fù)合的制劑，年治療費用高達(dá)30萬美元。下文將探討這類高價藥物的定價原因及其未來的市場競爭形勢。

什么是囊性纖維化？

囊性纖維化（CF）是一種CFTR蛋白因基因突變而導(dǎo)致功能缺陷或丟失的遺傳性疾病。CFTR蛋白在細(xì)胞膜上負(fù)責(zé)運輸氯離子，異常的CFTR蛋白會影響氯離子運輸，導(dǎo)致黏液濃稠黏稠且不易排除，影響肺部和其他器官的功能。CF在北美、北歐、澳大利亞的發(fā)病率較高，全球約有88,000名患者，美國患者大約為35,000人。

市場格局和福泰的獨占策略

囊性纖維化（CF）的治療主要包括七類：

1. 針對CFTR蛋白的修復(fù)或調(diào)節(jié)（產(chǎn)品見圖1）；

2. 采用高滲鹽水和甘露醇等清除黏液和纖毛；

3. 使用抗假單胞菌的抗生素，包括妥布霉素溶液、粉末和吸入式阿曲霉素；

4. 應(yīng)用口服阿奇霉素等抗炎藥物；

5. 針對胰腺功能不全提供的胰腺酶或維生素補(bǔ)充劑；

6. 針對便秘或遠(yuǎn)端腸梗阻綜合癥的治療，如聚乙二醇來軟化大便；

7. 針對其他CF相關(guān)并發(fā)癥的不同療法。

在這些治療選項中，只有福泰制藥推出的產(chǎn)品，例如Trikafta、Kalydeco、Orkambi和Symdeko，直接針對CFTR蛋白進(jìn)行治療，而其他產(chǎn)品則更多是緩解癥狀。因此，福泰制藥的這些針對CFTR蛋白的藥物，在市場上具有明顯的競爭優(yōu)勢。

圖1. 修復(fù)CFTR蛋白的藥物

圖片來源：https://apps.cff.org/trials/pipeline，提取日期11/12/2023

一鳴驚人的Kalydeco （Ivacaftor）

Ivacaftor最早于2012年在美國獲批上市，之后又獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)，商品名為Kalydeco。這是首個針對CFTR蛋白功能缺失的治療藥品，上市后引起了市場的廣泛關(guān)注。

Kalydeco提供兩種劑型：一種是含150mg的速釋薄膜包衣片，適合成人使用；另一種是含50mg和75mg的顆粒劑，適合兩歲及以上兒童使用。

Kalydeco通過修復(fù)CFTR基因G551D突變導(dǎo)致的蛋白缺陷來促進(jìn)氯離子的正常運輸。臨床試驗將Kalydeco治療24周后患者的呼氣容積（FEV1）與治療前的基準(zhǔn)作為關(guān)鍵指標(biāo)評估藥品對肺功能的改善效果。如圖3結(jié)果顯示，Kalydeco可以顯著提升肺功能，從而提高患者的生活質(zhì)量。

然而，CFTR基因G551D突變在CF患者群中相對罕見，占比約為3%，因此即便Kalydeco價格高昂（年治療費約30萬美元），由于市場規(guī)模較小，此藥品獨自一款難以支撐福泰成長為一個大型的生物制藥企業(yè)。

圖2. 150mg的Kalydeco包衣片

圖片來源：https://www.kalydeco.com/

圖 3. Kalydeco改善因G551D突變引起的CF患者的肺功能

圖片來源：Kalydeco說明書

超越的Trikafta

相比之下，Trikafta則代表了CF治療的另一個重要突破。約85%的CF患者受F508del基因突變影響，而Trikafta正是針對這一大多數(shù)CF患者設(shè)計。

福泰制藥早先嘗試使用單一藥物治療F508del導(dǎo)致的CF并未取得顯著的臨床進(jìn)展，此后推出的組合藥物Orkambi和Symdeko效果有限，且無法長期維持。而2019年Trikafta（elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor）的批準(zhǔn)是一個飛躍，它顯示出在患者群體中顯著且持久的療效（見圖4）。

圖4. Trikafta在改善因F508del突變引起的CF患者的肺功能

圖片來源：Trikafta說明書

與先前的Kalydeco相似，Trikafta也推出了兩種劑型，分別是薄膜包衣片劑和兒童適用的顆粒劑。在片劑給藥時，患者需要同時服用兩種藥片，一種為復(fù)方片劑含有Ivacaftor和Tezacaftor，這兩種成分均通過噴霧干燥的方式制成固體分散體。而第三種活性成分Elexacaftor則以晶體形式存在。另一種則是單一成份的Ivacaftor，仍是采用噴霧干燥技術(shù)制備成固體分散體。

值得注意的是，這種復(fù)方片劑是采用連續(xù)化生產(chǎn)工藝制備的，包括干法制粒、壓制成片以及最后進(jìn)行薄膜包衣的步驟。

圖5. Trikafta市售片劑

圖片來源：https://www.trikafta.com/how-to-take-trikafta主導(dǎo)CF市場

為了保持其在囊性纖維化（CF）治療市場的主導(dǎo)地位，福泰制藥一直在努力將Trikafta的應(yīng)用范圍擴(kuò)大到更多患者群體中，尤其是兒童，并積極開拓加拿大和歐洲市場。同時，福泰也在開發(fā)新的復(fù)方制劑，并已經(jīng)有一種含三種藥物組合的復(fù)方制劑進(jìn)入到三期臨床試驗。此外，公司正在與Moderna合作開發(fā)針對CF的疫苗VX-522，希望能夠適用于更廣泛的患者并提供更有效的治療。

在專利保護(hù)戰(zhàn)略方面，福泰公開表示其2012年上市的產(chǎn)品Kalydeco的關(guān)鍵專利（即481專利）將會在2029年到期。因此，雖然兩家印度仿制藥制造商SUN和LUPIN希望在2026年左右的美國市場推出其仿制藥，但他們需要在美國法庭上取得勝利才能實現(xiàn)這一目標(biāo)。福泰還聲稱其另一個制劑專利（即106專利）有效至2033年，這意味著仿制藥物制造商要想在市場上分一杯羹，還需要長久的法律斗爭。

在481專利中，為了提高藥物的體內(nèi)吸收效率，福泰采用了將活性藥物成分與其他輔料噴霧干燥的方法，制備活性成分的無定型形態(tài)，使得其更易于人體吸收。所得的固體分散體通過添加表面活性劑SLS等進(jìn)一步增強(qiáng)溶解性，從而確保了較好的口服生物利用度。此外，還添加常用賦形劑如微晶纖維素和乳糖，以及崩解劑和潤滑劑，混合壓制成片劑后做薄膜包衣處理。106專利則涵蓋了包含粉末、微片、顆粒劑在內(nèi)的更多藥物劑型的制備方法，所有這些劑型均以固體分散體藥物粉末為基礎(chǔ)。

針對其三聯(lián)藥物Trikafta，福泰通過擁有多達(dá)28項專利（已納入FDA橙皮書，圖6）來保護(hù)其市場獨占地位，這使得短期內(nèi)仿制藥商難以在市場上獲得份額。

圖6. 列入FDA橙皮書中Trikafta的相關(guān)專利

圖片來源：FDA website

小  結(jié)

福泰制藥通過在藥物研發(fā)上的創(chuàng)新，不斷開拓新市場，以及靈活的專利策略，加固了其在囊性纖維化（CF）治療市場的領(lǐng)先地位。即便仿制藥試圖侵蝕它的利潤，福泰依靠新的一代產(chǎn)品的開發(fā)和劑型設(shè)計創(chuàng)新保持著其顯著的競爭優(yōu)勢。這不僅體現(xiàn)了公司在產(chǎn)品研發(fā)上的深入洞察力，也展示出它在面對挑戰(zhàn)時制定長遠(yuǎn)維護(hù)市場地位的能力。