股價高點2筆大額拋售，與先聲較低金額的許可交易，度普利尤單抗對國內(nèi)外市場的強勢“霸占”，上市兩年多屢屢暴跌、一度瀕臨退市……一切，都給康乃德及其核心產(chǎn)品的命運，蒙上了一層灰紗。
11月21日，康乃德宣布其IL-4Rα抗體Rademikibart（CBP-201）治療中重度特應(yīng)性皮炎的中國關(guān)鍵性臨床試驗取得了長期（52周）積極數(shù)據(jù)，隨后宣布與先聲藥業(yè)就該產(chǎn)品簽訂大中華區(qū)獨家許可合作協(xié)議。原是好事兩樁，康乃德股價卻大跌39%。而相似的一幕，也在2021年公布16周積極數(shù)據(jù)時上演。市場為何不愿買賬？從曾經(jīng)市值超10億美元的獨角獸，到股價苦苦掙扎于1美元“生死線”，留給康乃德的時間還有多少？該筆交易產(chǎn)生后，“買家”先聲股價倒是上漲了近4%。先聲買進Rademikibart在大中華地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化所有適應(yīng)證的獨家權(quán)利，帶給了市場哪些期待？康乃德的故事深刻證明了美股對于Me-too產(chǎn)品的難容忍。這家起于蘇州的Biotech承載了兩位海歸博士在自免領(lǐng)域的研發(fā)夢，其兩大核心研發(fā)管線切中了現(xiàn)在行業(yè)的研發(fā)熱點：一個是自免領(lǐng)域最熱門的靶點之一IL-4Rα，產(chǎn)品即為Rademikibart；一個是新晉“網(wǎng)紅”賽道IBD（慢性腸道炎癥），產(chǎn)品為CBP-307。根據(jù)其官網(wǎng)信息，目前Rademikibart進度最為靠前，特應(yīng)性皮炎中國試驗正處于關(guān)鍵臨床III期，特應(yīng)性皮炎全球和哮喘試驗處于II期。目前，康乃德正在積極尋找合作伙伴，共同推動全球臨床試驗進入關(guān)鍵臨床III期。而國內(nèi)關(guān)于Rademikibart的商業(yè)化權(quán)益現(xiàn)在給了實力較強的先聲。除此之外，另一核心產(chǎn)品CBP-307關(guān)于潰瘍性腸炎和克羅恩病的兩大臨床研究都還處于II期。能夠細品出，康乃德目前重點押注的產(chǎn)品正是Rademikibart，尤其是在國內(nèi)市場的上市及銷售。昔日步入資本市場的最大砝碼，也是Rademikibart這一聲稱有同類最佳潛力的產(chǎn)品。然而，Rademikibart卻從Me-better的云端，一步步跌至了Me-too甚至Me-worse的谷底。也因此，一向難以容忍Me-too藥物的美股，對其予以了難堪的反饋。2021年，國內(nèi)兩家專注于自免領(lǐng)域的“康字輩”登陸資本市場，兩者均手握IL-4Rα重磅產(chǎn)品，劍指“A pipeline in a drug”重磅炸彈度普利尤單抗（Dupixent）。彼時康乃德風(fēng)光更甚，其產(chǎn)品進度在國內(nèi)相同賽道中領(lǐng)先，3月赴納斯達克上市后，首日迎來開門紅，成為市值超10億美元的獨角獸。早自成立以來，康乃德便頗受資本青睞，幾輪融資背后集結(jié)了啟明創(chuàng)投、北極光創(chuàng)投、禮來亞洲基金等知名VC/PE機構(gòu)，啟明創(chuàng)投更是在A、B、C三輪融資中連續(xù)投資康乃德，并且是A輪領(lǐng)投方。然而，僅在美股上市一年，康乃德股價便跌超9成，獨角獸光環(huán)迅速消失殆盡。2022年6月，因連續(xù)30個交易日股價低于1美元，不符合納斯達克上市規(guī)則，收到了“退市”警告。危難之際，康乃德股價同年8月好似打了“雞血”，多個交易日呈兩位數(shù)上漲。但此后仍舊起伏不定，苦苦掙扎于生死線。值得注意的是，幾次暴跌莫不與兩款核心產(chǎn)品研發(fā)進度和表現(xiàn)不及市場預(yù)期有關(guān)。Rademikibart原本擁有光明的起點。在抗體設(shè)計上，康乃德也采用全人源單抗，但其與IL-4Rα的結(jié)合區(qū)域不同于度普利尤單抗，較之后者，有潛力做到療效更好，起效更快，以及給藥頻率更低。早期試驗（未做頭對頭）的表現(xiàn)釋放出Me-better潛力。尤其在劑量同為300mg的情況下，使用Rademikibart患者在4周后全部達到了EASI-50（濕疹面積和嚴重程度改善超過50%），而同期，約7成使用度普利尤單抗的患者達到相同指標(biāo)。Ia期臨床研究結(jié)果也表明，Rademikibart具有良好的耐受性，并能使血清中胸腺激活和調(diào)節(jié)趨化因子快速降低。然而“滑鐵盧”一役很快到來。2021年11月，康乃德宣布Rademikibart治療中重度特應(yīng)性皮炎全球II期臨床達到主要終點，三個劑量組16周數(shù)據(jù)均顯著由于安慰劑組。
這讓市場大跌眼鏡，紛紛抱怨預(yù)期中的Me-better淪為了Me-worse，次日股價暴跌近60%。不少人看到，IGA（研究者總體評分，特應(yīng)性皮炎的關(guān)鍵療效指標(biāo)）作為其次要終點，相關(guān)結(jié)果細節(jié)甚少，尤其在關(guān)鍵德每4周給藥一次、300mg組的數(shù)據(jù)上并未透露詳細信息（降低給藥頻率是Rademikibart優(yōu)勢所在），其表現(xiàn)或不如預(yù)期。去年年初，康乃德公布了Rademikibart的II期臨床詳細數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)證明，在不分亞組的情況下，Rademikibart各項有效性終點幾乎都難敵度普利尤單抗，投資者夢碎Me-better。康乃德倒是將臨床結(jié)果原因主要歸于臨床設(shè)計，稱入組患者基線嚴重程度低于度普利尤單抗入組患者，而非藥物本身影響。當(dāng)時數(shù)據(jù)上說明了中國亞組人群基線更高，對應(yīng)每4周給藥一次、300mg組療效并不劣于度普利尤單抗。但全球II期臨床不及預(yù)期，讓身處于美股的康乃德持續(xù)處于水深火熱之中。不僅如此，另一產(chǎn)品CBP-307（小分子口服1-磷酸鞘氨醇受體1調(diào)節(jié)劑），在去年5月公布了其針對潰瘍性結(jié)腸炎的II期臨床試驗的12周頂線結(jié)果后，市場仍對其給予了不看好的反饋，次日股價大跌超57%。回歸此次暴跌，一方面或與其仍未能展現(xiàn)顯著的Me-better優(yōu)勢有關(guān)；另有投資人士觀測，康乃德在股價高點有兩筆大額拋售，這本身會給小市值公司帶來不小的股價波動。此外，在與先聲的合作中，康乃德將收取1.5億元首付款，達成指定開發(fā)和商業(yè)化里程碑后收取至多8.75億元，以及額外基于凈銷售額的至多低雙位數(shù)百分比特許權(quán)使用費。有業(yè)內(nèi)人士認為，對應(yīng)到自免領(lǐng)域這一頗具潛力的市場，以及該產(chǎn)品所處階段，交易金額總體較低。而從未來的商業(yè)化上來看，即使等到Rademikibart先在中國市場上市，也較難跟早納入國家醫(yī)保目錄的度普利尤單抗相競爭。IL-4Rα賽道，讓國內(nèi)恒瑞、康方、康諾亞、三生國健、荃信生物等一眾藥企垂涎，這離不開賽諾菲/再生元度普利尤單抗銷售額在短時間內(nèi)快速攀升、一舉成為最具增長潛力暢銷藥德影響。然而，度普利尤單抗的地位實難撼動，康諾亞的CM310盡管進度已沖至國內(nèi)最前面，卻仍險象環(huán)生。而康乃德同類型產(chǎn)品的“高開低走”，抑或是資本市場如今對其不甚樂觀的預(yù)期，某種程度上也說明了動搖自免市場格局之艱。要讀懂先聲藥業(yè)此舉背后的邏輯，還得先從其產(chǎn)品管線布局策略分析。翻開先聲藥業(yè)官網(wǎng)，其創(chuàng)新藥管線可分為三大領(lǐng)域：腫瘤、神經(jīng)、自免。猶記得2020年10月剛港股上市之際，彼時，先聲藥業(yè)是唯一一家擁有兩個已上市自體免疫領(lǐng)域創(chuàng)新藥的本土企業(yè)，分別為全球首款艾拉莫德制劑艾得辛和中國首個及唯一獲批準銷售的 CTLA4-Fc 融合蛋白恩瑞舒。而今，先聲藥業(yè)在自免領(lǐng)域通過自研和BD布局了多款在研產(chǎn)品。如自主研發(fā)的白介素-2突變Fc融合蛋白（SIM0278）；與凌科藥業(yè)達成商業(yè)化戰(zhàn)略合作的JAK1抑制劑LNK01001等。由此，自免領(lǐng)域?qū)τ谙嚷曀帢I(yè)創(chuàng)新藥布局戰(zhàn)略的重要性可見一斑。但為什么選擇了康乃德這款臨床數(shù)據(jù)毀譽交加的IL-4Rα單抗呢？其背后原因勢必?zé)o法脫離該公司BD考量語境而分析。根據(jù)一份公開資料，先聲的BD策略中，針對早期（臨床前/I期）管線產(chǎn)品，先聲主張深刻理解疾病生物學(xué)機制，考慮其是否能與自研管線PK，風(fēng)險獲益是否可控，以及能獲得的權(quán)益范圍；針對后期（II期/III期/NDA）管線產(chǎn)品，則更關(guān)注標(biāo)的產(chǎn)品是否與公司專注的疾病領(lǐng)域協(xié)同、競爭位置是否靠前，以及是否具備差異化優(yōu)勢和高商業(yè)價值（峰值＞15億元）。毫無疑問，康乃德的IL-4Rα單抗Rademikibart研發(fā)進度屬于后期管線產(chǎn)品。拆分先聲藥業(yè)針對后期管線產(chǎn)品的BD策略來看，首先標(biāo)的產(chǎn)品的確與其專注的疾病領(lǐng)域協(xié)同。此番與康乃德合作，獲得其創(chuàng)新藥IL-4Rα單抗在大中華地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化該產(chǎn)品所有適應(yīng)證的獨家權(quán)利，不僅逃不開先聲藥業(yè)在自免布局的大邏輯，而且該合作將進一步豐富其在自身免疫領(lǐng)域的產(chǎn)品布局，以加強自身免疫領(lǐng)域商業(yè)化協(xié)同效應(yīng)。其次，依舊值得肯定的是，康乃德IL-4Rα單抗在國內(nèi)研發(fā)進度靠前，稱得上是第一梯隊。縱觀該在研產(chǎn)品市場競爭格局，國內(nèi)進度走在康乃德Rademikibart前列僅賽諾菲度普利尤單抗和康諾亞司普奇拜單抗（CM310），前者是唯一一款已上市的IL-4Rα靶向藥，后者前不久剛擬納入CDE優(yōu)先審評。而康乃德Rademikibart則緊隨其后，先聲此時牽手康乃德，便快速在該靶點前三中占得一席。再拿康乃德Rademikibart的差異化情況來說，雖然其各期臨床數(shù)據(jù)“大起大落”，但或正如一業(yè)內(nèi)人士向E藥經(jīng)理人分析的那般，“盡管不如此前大家期待中的Me-better，可最新公布的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果起碼證明了這一產(chǎn)品和度普利尤單抗的療效基本上相近，非劣即可?！?/span>他繼而分析，比較Q2W給藥，16周療效數(shù)據(jù)后，在主要終點指標(biāo)IGA 0/1方面，康乃德的Rademikibart稍劣于賽諾菲的度普利尤單抗；但是在次要終點指標(biāo)之一的EASI-75方面，康乃德的Rademikibart稍優(yōu)于賽諾菲的度普利尤單抗。而需要注意的是，賽諾菲的度普利尤單抗將受試者分為未成年組(12~17，Table 9)和成年組(≥18, Table 7)分別統(tǒng)計，而康乃德的Rademikibart是對全部受試者進行統(tǒng)計分析。而度普利尤單抗在國內(nèi)的火熱銷售也有目可睹，這般高商業(yè)價值或?qū)⒀永m(xù)到后續(xù)上市產(chǎn)品。尤其在號稱自免“元年”的當(dāng)下，自身免疫疾病越來越受到重視，已在全球市場成長為僅次于腫瘤領(lǐng)域的第二大疾病領(lǐng)域。中國的自免市場同樣也在逐漸擴大，一組數(shù)據(jù)可以印證。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，中國自身免疫疾病藥物市場由2017年的17億美元增長至2021年的30億美元，估計2030年將達到231億美元。回過頭看，從疾病領(lǐng)域協(xié)同、競爭優(yōu)勢，臨床優(yōu)勢和商業(yè)價值逐一分析，每一點無不契合先聲藥業(yè)一貫堅持的BD策略。況且針對一個確定性更高的臨床后期產(chǎn)品，這筆交易金額也算不得太高，于先聲來說“賭贏了，則全盤勝”。再加上商業(yè)化一貫是先聲藥業(yè)的優(yōu)勢所在。如創(chuàng)新藥先必新在2022年底銷售額已經(jīng)超過了20億元，距離拿到上市批件僅僅兩年多時間，創(chuàng)下同類創(chuàng)新藥紀錄。因此，若Rademikibart順利上市，先聲藥業(yè)可以利用自己的推廣經(jīng)驗和渠道資源充分發(fā)揮其商業(yè)價值，使銷售額得到進一步保證。
來源：E藥經(jīng)理人
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