一款藥物，僅憑臨床前階段便斬獲最高超4億美元（約合人民幣29億元）的付款，會(huì)是何方神圣？
近日，祐森健恒宣布已與阿斯利康就臨床前階段的靶向KRAS G12D突變的小分子候選藥物UA022項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。
根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得UA022的研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全球獨(dú)家授權(quán)許可。祐森健恒將獲得2400萬(wàn)美元的首付款，此外還將獲得最高達(dá)3.95億美元的潛在開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。
阿斯利康花費(fèi)超4億美元獲得一款臨床前候選藥物，其根本目的是什么？
01
4億美元加碼，
UA022能否脫穎而出？
UA022是一種有效的、選擇性靶向KRAS G12D突變的口服小分子藥物。
療效及安全性方面，通過(guò)臨床前試驗(yàn)，UA022目前已顯示出強(qiáng)大的抗癌活性，并且具有良好的安全性以及口服生物利用度，這也是阿斯利康看中此款藥物的關(guān)鍵因素。
當(dāng)然，阿斯利康選擇此款藥物也是承擔(dān)較大的風(fēng)險(xiǎn)，畢竟UA022目前只是處于臨床前階段。
與KRAS G12C靶點(diǎn)不同，KRAS G12D缺乏靠近開(kāi)關(guān)II結(jié)合袋的活性殘基，因此，需要新的方法來(lái)開(kāi)發(fā)具有高親和力、有藥物效力的選擇性抑制劑，未來(lái)若想成功上市恐怕還要克服一系列的挑戰(zhàn)。未來(lái)該藥物會(huì)迎來(lái)何種命運(yùn)，還要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明。
但是風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇是并存的，KRAS G12D是最常見(jiàn)的KRAS突變，如胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌和其他幾種癌癥中都存在KRAS G12D突變。如若該藥物最后能夠成功上市，將助力阿斯利康更快速的拓展中國(guó)市場(chǎng)。
那么KRAS G12D靶點(diǎn)在研藥物除了UA022，全球在研進(jìn)度如何？
02
KRAS G12D靶點(diǎn)，
是機(jī)遇還是陷阱？
下表為筆者通過(guò)藥智數(shù)據(jù)所查詢到的當(dāng)前全球在研KRAS G12D靶點(diǎn)藥物，其中Mirati Therapeutics Inc所研發(fā)的藥物MRTX-1133進(jìn)展最快，目前已處于臨床2期階段，而國(guó)內(nèi)研發(fā)最快的則當(dāng)屬恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642。
表1 全球在研KRAS G12D抑制劑
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
MRTX-1133是一款非共價(jià)KRAS G12D抑制劑。
臨床前研究中，MRTX-1133顯示出了良好的靶向KRA的能力，并且半衰期預(yù)計(jì)可達(dá)50小時(shí)。
在此前的報(bào)道中，MRTX1133口服生物利用度較低，但最后通過(guò)制劑的改良從而最終可實(shí)現(xiàn)口服給藥，但在生物利用度方面，仍有較大的進(jìn)步空間，不知在未來(lái)能否進(jìn)一步提高。
HRS-4642則是由恒瑞醫(yī)藥所研發(fā)的一款KRAS G12D靶點(diǎn)藥物，目前處于臨床1期階段，也是國(guó)內(nèi)目前進(jìn)度最快的KRAS G12D抑制劑。
據(jù)恒瑞醫(yī)藥在2023 ESMO大會(huì)優(yōu)選口頭報(bào)告，HRS-4642是具有良好臨床療效且耐受性良好的KRAS G12D抑制劑，并且是全球首次有關(guān)于KRAS G12D靶點(diǎn)藥物的臨床數(shù)據(jù)的匯報(bào)。
圖1 2023 ESMO大會(huì)優(yōu)選口頭報(bào)告現(xiàn)場(chǎng)
圖片來(lái)源：恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)
至于KRAS G12D抑制劑未來(lái)會(huì)表現(xiàn)如何，我們可以借KRAS G12C靶點(diǎn)藥物來(lái)分析。
目前KRAS G12C靶點(diǎn)藥物有兩款藥物獲批上市，分別為Sotorasib以及Adagrasib，但療效都存疑，上市之路也是坎坷不斷。所以KRAS G12D抑制劑未來(lái)會(huì)表現(xiàn)如何，還需時(shí)間證明。
03
投資超300億元，
阿斯利康的“金算盤”
2023年，包括上述的UA022在內(nèi)，阿斯利康在我國(guó)共計(jì)引進(jìn)4款藥物，首付款金額共達(dá)3.27億美元，總里程碑付款更是高達(dá)42.47億美元，折合300億人民幣以上。
而這四款藥涉及兩大領(lǐng)域，即腫瘤以及心血管、腎臟及代謝（cvrm）領(lǐng)域。根據(jù)阿斯利康2023年Q3財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，前三季度，腫瘤領(lǐng)域藥物營(yíng)收134.58億美元，占公司總營(yíng)收的40%。心血管、腎臟及代謝領(lǐng)域藥物營(yíng)收79.26億美元，占公司總營(yíng)收的23%。
這兩大領(lǐng)域也是阿斯利康當(dāng)前最重要的收入來(lái)源，占公司總營(yíng)收的60%以上。所以阿斯利康當(dāng)前在國(guó)內(nèi)也側(cè)重于這兩大領(lǐng)域藥物的交易。
表2 2023年阿斯利康在中國(guó)4項(xiàng)交易
數(shù)據(jù)來(lái)源：官方報(bào)道整理
11月9日，阿斯利康與誠(chéng)益生物達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，阿斯利康將預(yù)付款1.85億美元首付款，里程碑付款將達(dá)到18.25億美元，阿斯利康被授予在除中國(guó)以外的所有地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化ECC5004任何適應(yīng)癥的全球獨(dú)家權(quán)利，但是誠(chéng)益生物有權(quán)與阿斯利康在中國(guó)共同開(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化。ECC5004是一款小分子GLP-1藥物，目前處于臨床1期階段。臨床1期結(jié)果顯示，ECC5004表現(xiàn)出了療效以及良好的耐受性。
5月12日，阿斯利康與禮新醫(yī)藥達(dá)成有關(guān)于LM-305的交易，首付款金額為5500萬(wàn)美元，里程碑付款最高達(dá)5.45億美元。LM-305為禮新醫(yī)藥基于獨(dú)家平臺(tái)自研的第二款A(yù)DC，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。
2月23日，阿斯利康與康諾亞簽訂了有關(guān)于CMG901的全球獨(dú)家許可協(xié)議。阿斯利康將向康諾亞支付6300萬(wàn)美元的預(yù)付款，并向康諾亞支付高達(dá)11.25億美元的開(kāi)發(fā)和銷售相關(guān)里程碑付款。CMG901是一款抗體藥物偶聯(lián)物，針對(duì)Claudin 18.2靶點(diǎn)。CMG901目前正在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，用評(píng)估治療Claudin 18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的療效。臨床1期試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示CMG901具有良好的臨床療效，在試驗(yàn)的劑量水平上均顯示出抗腫瘤的能力。
其中從阿斯利康2023年Q3財(cái)報(bào)中不難看出，對(duì)于新開(kāi)拓的市場(chǎng)，當(dāng)前阿斯利康主要將精力放在中國(guó)。據(jù)2023年Q3財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，阿斯利康在中國(guó)市場(chǎng)前三季度收入44.95億美元，占阿斯利康全球總收入14%。未來(lái)阿斯利康必然還會(huì)不斷加碼，加速拓展中國(guó)市場(chǎng)。
04
小結(jié)
阿斯利康加速進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)，無(wú)論是對(duì)于阿斯利康還是對(duì)于國(guó)內(nèi)的藥企，都是一個(gè)好的信號(hào)。對(duì)于阿斯利康而言，希望通過(guò)此舉進(jìn)一步打開(kāi)中國(guó)市場(chǎng)，擴(kuò)大在中國(guó)市場(chǎng)銷售額；而對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企，如若抓住機(jī)遇，必然會(huì)少走許多彎路，未來(lái)未必不能借此機(jī)遇一飛沖天。
[7]藥智數(shù)據(jù)
來(lái)源：藥智網(wǎng) ，作者四月的雨
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