但人類對每一項深刻改變世界的技術(shù)，不得不產(chǎn)生警惕。上帝贈送的禮物，早已暗中標(biāo)好了價格，GLP-1藥物隱藏的暗黑面應(yīng)予正視。GLP-1藥物在臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)是胃腸道問題（惡心、腹瀉、嘔吐和便秘），降低劑量即可減輕。然而，真正危險的是減肥也在減肌。一項回顧研究（《Impact of Semaglutide on Body Composition in Adults With Overweight or Obesity: Exploratory Analysis of the STEP 1 Study》）表明，司美格魯肽受試者減掉的體重中近 40%為肌肉，這會增加患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。美國《Healthline》今年5月2日刊文稱，GLP-1藥物使體重迅速減輕，會導(dǎo)致肌肉流失，骨密度降低，從而導(dǎo)致肌少癥。美國內(nèi)分泌學(xué)家Rekha Kumar博士稱，“肌少癥通常與衰老有關(guān)，然而，在沒有適當(dāng)飲食和運動的情況下，使用GLP-1快速減肥也會導(dǎo)致肌少癥?！?/span>研究顯示，肌肉數(shù)量與骨密度呈同步增減變化。骨骼肌丟失可導(dǎo)致骨密度下降，肌肉減少是骨質(zhì)疏松癥的重要危險因素。萬能神藥GLP-1需要打補(bǔ)丁，至少可以從增肌和預(yù)防骨質(zhì)疏松兩個方向努力。為減肥藥收拾殘局，配套產(chǎn)業(yè)鏈的價值逐漸浮現(xiàn)。禮來作為宇宙第一藥企，是海外映射最重要的參照系。相比其他跨國藥企，禮來的布局更能預(yù)兆生物科技商業(yè)化的方向。今年7月，禮來19.25 億美元收購 Versanis，只為一件事，獲得增肌減脂藥物bimagrumab。Bimagrumab單抗靶向激活素2型受體（ActRII）。ActRII是在脂肪和肌肉細(xì)胞中都表達(dá)的激活素受體。ActRII受體傳導(dǎo)信號的活化會導(dǎo)致肌肉萎縮和脂肪組織中脂肪的累積，因此靶向此通路有望在驅(qū)動脂肪流失的同時，增加患者身體的肌肉組成。在一項為期48周的臨床2期試驗中，在帶有2型糖尿病的過重或肥胖患者身上，與安慰劑相比，bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪質(zhì)量的損失，并增加4.5%的無脂體重。此外，與許多基于腸促胰島素（incretin）療法不同的是，患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。目前，bimagrumab的安全性數(shù)據(jù)顯示其副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，發(fā)生在治療早期，且大多為輕度。增肌療法將與GLP-1搭檔使用。bimagrumab正在進(jìn)行臨床 IIb 期 BELIEVE 研究評估單藥或聯(lián)合司美格魯肽 48 周治療后在超重或肥胖的成年人中的效果。時光倒流，命運的齒輪在2014年已經(jīng)開始轉(zhuǎn)動，彼時亮相的bimagrumab最早是諾華制藥開發(fā)的。bimagrumab 正是來凱醫(yī)藥創(chuàng)始人呂向陽博士在諾華工作期間共同開發(fā)的產(chǎn)品。目前，除bimagrumab外，全球范圍內(nèi)ActRII單抗僅來凱醫(yī)藥的LAE-102進(jìn)入臨床階段，今年5 月獲得FDA 臨床試驗批準(zhǔn)。來凱醫(yī)藥LAE102 相當(dāng)于bimagrumab下一代減脂增肌藥物，為全球首創(chuàng)的 ActRIIA 單抗，對腫瘤生長、免疫激活、肌肉再生和造血發(fā)育都有調(diào)控作用。長春高新在研新一代長效產(chǎn)品預(yù)計在2024年底啟動美國臨床，逐步構(gòu)建以長效生長激素為主，圍繞增肌減脂等方向的管線布局。希望不是畫餅，相關(guān)適應(yīng)癥盡快進(jìn)入臨床。海外增肌療法風(fēng)起云涌，可密切關(guān)注國內(nèi)藥企BD引進(jìn)的催化劑。意大利的初創(chuàng)公司Resalis先導(dǎo)項目RES-010為一款抑制miR-22微RNA的反義寡核苷酸（ASO）療法，在臨床前研究當(dāng)中，藥物僅造成脂肪儲存的喪失，肌肉質(zhì)量則不受影響。Resalis預(yù)計2024年初啟動RES-010的人體臨床試驗。瑞士初創(chuàng)公司Aphaia Pharma開發(fā)的先導(dǎo)項目APH-012是一款口服微珠，屬于天然減脂療法，可盡量避免副作用。即使不考慮為GLP-1打補(bǔ)丁的作用，針對老年人肌肉萎縮的抗衰治療需求，以及大眾對于塑型的消費需求，華創(chuàng)醫(yī)藥認(rèn)為增肌本身就是有望成為和減肥媲美的巨大藍(lán)海市場。ActRII 在肌肉細(xì)胞中的作用機(jī)制 資料來源：Versanis 官網(wǎng)2009年6月，發(fā)生過兩起著名女性摔倒事件。先是撒切爾夫人在家中不慎摔倒，致使上臂骨折，5天后，希拉里步行時摔倒，致使右肘部骨折。即使不考慮為GLP-1打補(bǔ)丁的作用，隨著老齡化現(xiàn)象加劇，骨質(zhì)疏松癥治療需求也廣泛而迫切。據(jù)2018年10月發(fā)布的我國首個骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，50 歲以上人群骨質(zhì)疏松癥的患病率為 19.2%，其中男性患病率為 6.0%，女性患病率高達(dá) 32.1%。據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）》，國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥的診斷率、治療率現(xiàn)階段僅約6.4%、30%，仍有極大的提升空間。地舒單抗是國際上一線廣譜類抗骨折風(fēng)險藥物，根據(jù)其一項長達(dá)10 年的臨床研究（FREEDOM+擴(kuò)展研究）數(shù)據(jù)，在第3年，新發(fā)脊椎骨折和髖部骨折風(fēng)險比安慰劑組下降68%和40%，而連續(xù)用藥10年的受試者腰椎和全髖骨密度相較基線分別增加21.7%和9.2%。。一篇納入10項研究（共計5361位受試者）的薈萃分析表明，相較于雙膦酸鹽類藥物，治療12個月后地舒單抗可顯著增加腰椎、髖部和股骨頸的骨密度，并在24個月時進(jìn)一步擴(kuò)大差異。原研企業(yè)安進(jìn)2022 年地舒單抗全球銷售額為 36.28 億美元。據(jù)申萬宏源醫(yī)藥估算，參照地舒單抗在老齡化嚴(yán)重的日本的市場空間，國內(nèi)地舒單抗的總市場有望突破百億規(guī)模。國內(nèi)地舒單抗2022年銷售額僅4.27億元，還有很大的放量空間。國產(chǎn)地舒單抗生物類似藥有3家獲批上市，依次是綠葉制藥/博安生物、邁威生物、齊魯制藥。邁威生物地舒單抗2023 年 3 月上市，截至三季度末，準(zhǔn)入醫(yī)院數(shù)量327家，銷售支數(shù)47010支，中信證券預(yù)測期峰值銷售額約20億元。布局其他作用機(jī)制骨質(zhì)疏松藥物的企業(yè)有信立泰、康辰藥業(yè)、賽托生物。GLP-1藥物對世界影響的廣度遠(yuǎn)超預(yù)料，不僅是超市、食品和飲料，也包括其他健康相關(guān)的行業(yè)，一度引發(fā)雀巢、可口、百事股票的拋售。創(chuàng)辦于1867年的雀巢最懂得應(yīng)對世事滄桑，正開發(fā)一系列配合減肥藥使用的輔助產(chǎn)品，其首席執(zhí)行官Mark Schneider說：“當(dāng)你吃得更少的時候，肯定會對維他命、礦物質(zhì)和其他補(bǔ)劑存在需求。你會希望減肥的過程得到支持，并限制肌肉的流失?！?/span>GLP-1藥物對世界影響的深度，隨著用藥患者規(guī)模日益龐大，可能在很多年后顯現(xiàn)出來。有一天，當(dāng)你在街上看見到處是摔倒的人，或者遍布外骨骼機(jī)器人，不用奇怪。來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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