GLP-1是所有大藥廠都在押注的賭局，但分歧也開始出現(xiàn)。
諾和諾德的策略是，不斷解鎖大適應(yīng)癥。10月10日，諾和諾德發(fā)布公告，由于療效顯著，已達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，將提前終止司美格魯肽治療合并腎功能不全二型糖尿病患者和慢性腎病患者的 III 期臨床FLOW試驗。
更早之前的8月份，司美格魯肽的心衰適應(yīng)癥也取得了勝利。截至目前，司美格魯肽在三期臨床中，還有多項潛力項目，包括阿爾茲海默癥、NASH等極具潛力的藍(lán)海適應(yīng)癥。
也正是因為司美格魯肽不斷探索無人區(qū)，并一次又一次取得積極的臨床數(shù)據(jù)，市場預(yù)期不斷升溫。
阿斯利康也看到了這一機會，不過它選擇另辟蹊徑。11月9日，阿斯利康以最高交易金額超過20億美元的價格引進了一款口服GLP-1。
對于口服GLP-1，阿斯利康的期待不局限于減肥，而是成為諸多聯(lián)合療法的基石。接連經(jīng)歷兩個GLP-1項目失利后，阿斯利康試圖押注另一個方向。
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阿斯利康的“陽謀”
“肥胖只是其中一部分”，在引進口服GLP-1后，阿斯利康首席執(zhí)行官Pascal Soriot表示。
阿斯利康計劃將其與心血管產(chǎn)品線中的治療方法結(jié)合起來，通過治療與肥胖相關(guān)的合并癥來制定未來的適應(yīng)癥策略。
根據(jù)Pascal Soriot的設(shè)想，口服GLP-1的第一個聯(lián)合療法搭檔是重磅糖尿病、心臟病和腎病藥物 Farxiga。
未來，也可能與其它尚未批準(zhǔn)的項目相結(jié)合，例如降脂藥口服PCSK9療法 AZD0780和治療高血壓的醛固酮合酶抑制劑 baxdrostat等結(jié)合。
本質(zhì)上，引進口服GLP-1既是阿斯利康參與減肥藥角逐的選擇，更是其確保其心血管產(chǎn)品線競爭力等一種手段。
一直以來，心血管產(chǎn)品線是阿斯利康的核心業(yè)務(wù)之一。前三季度，心血管產(chǎn)品線收入接近80億美元，是阿斯利康的第二大業(yè)務(wù)構(gòu)成。
不過，該業(yè)務(wù)也面臨青黃不接的局面。其中，收入來源主要來自Farxiga，前三季度貢獻(xiàn)了44億美金，而Farxiga的專利將于2028年到期。
也正因此，阿斯利康正在心腦血管領(lǐng)域投資一系列藥物，以保證公司在該領(lǐng)域的競爭力。而GLP-1作為劃時代的藥物之一，阿斯利康必然不會錯過。
在Pascal Soriot看來，GLP-1聯(lián)合療法的時機已經(jīng)成熟。
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聯(lián)合療法的賭局
當(dāng)然，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，凡事無絕對。GLP-1聯(lián)合療法的時機是否已經(jīng)成熟，仍需要阿斯利康繼續(xù)探索。
根據(jù)過往的一些研究來看，GLP-1與其它藥物的確具有協(xié)同的效果。2022年美國心臟病學(xué)會年會上，來自紐約西奈山晨興醫(yī)院和James J. Peters VA醫(yī)療中心的心臟病專家Persio D. Lopez博士公布的一項研究結(jié)果，似乎論證了這一觀點。
該項觀察性回顧研究使用了美國弗吉尼亞州國家數(shù)據(jù)庫收集的數(shù)據(jù)，包括121156名2型糖尿病患者和確診的ASCVD患者。
將上述患者進行傾向評分匹配，匯編了三個亞組（SGLT2i治療組、GLP-1 RA治療組以及聯(lián)合治療組），每個亞組包括5277名患者。
研究預(yù)設(shè)的主要終點為包括全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中在內(nèi)的復(fù)合事件發(fā)生率（隨訪第1年時）。
數(shù)據(jù)結(jié)果令人十分振奮，與僅使用SGLT2i的患者相比，聯(lián)合治療組顯著率低83%；相比接受GLP-1 RA但未接受其他類別藥物治療的患者，聯(lián)合治療組死亡率低81%。
不過，這僅僅是回顧性研究，并不具備絕對的說服力。Lopez博士在演講中也提及，客觀存在選擇偏倚可能會影響研究結(jié)果，并且該研究依賴于行政數(shù)據(jù)，而非更為詳細(xì)的醫(yī)療記錄或前瞻性研究中收集的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果需要前瞻性研究予以驗證。
實際上，在一些回顧性研究中，GLP-1是否具備聯(lián)用潛力也是有待商榷的。在一項經(jīng)過嚴(yán)格篩選的8項研究中的1895名樣本就顯示，GLP-1RA/SGLT-2i 聯(lián)合治療，在降糖、降血脂方面的確更有優(yōu)勢，但在其它疾病的療效問題上沒有顯著獲益。
與此同時，聯(lián)合療法的副作用更高，不僅更容易引發(fā)低血糖問題，也更容易引發(fā)腹瀉、嘔吐、生殖器感染等副作用。
實際上，GLP-1能夠與誰發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，也是一個值得關(guān)注的問題。
例如，一項針對GLP-1 RA 與 DPP-4 抑制劑聯(lián)合給藥在2型糖尿病患者中的療效和安全性的回顧性研究就顯示，同時使用GLP-1 RA和DPP-4抑制劑僅能適度改善血糖控制，而減重獲益極小，這與任一藥物的單藥治療相似。也就是說，這種組合不太可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，也不具有成本效益。
很顯然，GLP-1是否能夠如當(dāng)下的PD-1一樣，成為“萬金油”般的存在，還是一個開放性問題。
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通往未來的選擇
對于阿斯利康來說，這仍是一場豪賭。
一方面，其引進的口服GLP-1尚處于臨床一期階段，未來存在較大的變數(shù)。畢竟，把多肽藥物變成口服形式并不容易。在此之前，阿斯利康在研的兩種小分子GLP-1，早期臨床數(shù)據(jù)均令人失望。
另一方面，正如上文所說，在聯(lián)合療法的探索中，GLP-1是否能夠成為基石療法仍是一個未知數(shù)。如果就單藥的競爭力來看，阿斯利康引進的這款分子，在進度方面是顯著落后于禮來和輝瑞等競爭對手的。
但不管怎么說，阿斯利康的選擇都是值得關(guān)注的。
作為劃時代的藥物，GLP-1成為藥王只是時間問題，這也引發(fā)了全球藥企的關(guān)注與布局。國內(nèi)方面，目前包括信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、愛美客等藥企也是紛紛布局。
火熱的另一面，往往意味著內(nèi)卷。日前，禮來的雙靶點藥物Tirzepatide主動降價，也預(yù)示了這一內(nèi)卷市場的激烈圈地大戰(zhàn)已經(jīng)開始。
對于國內(nèi)藥企來說，如何思考在這一注定成為紅海的市場中突圍，是一道必答題。從進度來看，國內(nèi)藥企已經(jīng)處于落后的位置。
大藥廠的選擇，則是告訴我們，跟隨是一個方式，探索新大陸也是一種方式。
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