“核”心力爆發(fā)，RDC為何值得期待？

ADC、PDC、RDC、 AOC、ABC、FDC......，近年來，偶聯(lián)藥物的開發(fā)讓人眼花繚亂，當(dāng)真是“萬物皆可偶聯(lián)”。

2018年，諾華的Luthera上市，掀起了RDC藥物開發(fā)的浪潮，近幾年RDC交易金額和數(shù)量節(jié)節(jié)攀升，疊加政策的偏愛，RDC領(lǐng)域名聲大振，吸引著國內(nèi)外藥企投身其中。

RDC：核藥高壁壘下的新賽道

我們知道，核藥兼具放射性和半衰期，這將涉及放射性同位素獲取、放射性藥品業(yè)務(wù)資質(zhì)、環(huán)保要求等諸多問題，存在復(fù)雜的技術(shù)壁壘。另一方面，由于核藥的特質(zhì)，生產(chǎn)企業(yè)需具備生產(chǎn)許可證，經(jīng)營企業(yè)需具有經(jīng)營許可證，行業(yè)面臨包括藥監(jiān)、環(huán)保等部門在內(nèi)塑造的較高政策壁壘。

盡管傳統(tǒng)核素在腫瘤治療和診斷領(lǐng)域有重要作用，但是其存在的缺陷也很明顯：傳統(tǒng)核藥的靶向性很差，考慮到高能射線對(duì)正常人體細(xì)胞也具有殺傷作用，這會(huì)引起嚴(yán)重的毒副作用。此外，傳統(tǒng)核素只有一個(gè)原子大小，進(jìn)入體內(nèi)可以“隨意穿梭”，這就導(dǎo)致核藥的體內(nèi)穩(wěn)定性很差，由此帶來新藥上市最為致命的“不可控性”，因此發(fā)展新一代的核素藥物勢(shì)在必行。

放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）是在傳統(tǒng)核素的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，其基本結(jié)構(gòu)包括左側(cè)配體、中間的連接子和右側(cè)的核素三部分，結(jié)構(gòu)與我們熟知的ADC藥物比較類似，但是也有不少區(qū)別。

RDC的結(jié)構(gòu)，圖片來源：https://www.pharmcube.com/index/news/article/7142

首先RDC的最終起效成分是核素，與ADC中起效成分payload需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效不同，放射性核素?zé)o需進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，只要靠近腫瘤細(xì)胞就可以發(fā)揮殺傷作用，因此一個(gè)核素可以同時(shí)對(duì)多個(gè)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行“交叉火力”覆蓋。

其次，RDC的連接子需要結(jié)合核素，因此通常是雙功能螯合劑，一端能結(jié)合配體，一端能以螯合劑的形式結(jié)合核素，目前常用的核素螯合劑主要包括DOTA、TETA和NOTA等，有些是通用螯合劑，有些則是特定核素的專用螯合劑。

此外，RDC的配體形式也多于ADC類藥物，可以是抗體、多肽和小分子，能根據(jù)不同腫瘤細(xì)胞的特征靶點(diǎn)進(jìn)行選擇，如針對(duì)前列腺癌的PMSA靶點(diǎn)、針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的SSTR靶點(diǎn)等。連接上具有腫瘤靶向的配體后，RDC藥物可以將核素精確“制導(dǎo)”至病灶部位，由于腫瘤深層位置相較于外圍缺少血管，而RDC的配體可以是小分子或者多肽，體積比ADC小很多，更容易進(jìn)入腫瘤內(nèi)部組織，發(fā)揮殺傷作用。

也就是說，RDC藥物可以將放射性核素釋放的能量高度聚集在癌細(xì)胞直徑的幾倍范圍內(nèi),從而最大限度地減少對(duì)周圍正常組織的損害。這使其可以有效殺死癌細(xì)胞的同時(shí)保護(hù)正常組織，具有良好的療效和低的不良反應(yīng),能夠延長晚期癌癥患者的生存期,這對(duì)晚期腫瘤的治療意義重大。

因此近年來，RDC藥物成為業(yè)界公認(rèn)的未來最具潛力的，效果最好的核素腫瘤靶向治療藥物，逐漸興起，相較于內(nèi)卷嚴(yán)重的ADC藥物領(lǐng)域，在核藥壁壘下的RDC領(lǐng)域給眾多核企業(yè)帶來新機(jī)遇。

諾華60億美元押對(duì)寶，核藥向治療用RDC傾斜

核藥經(jīng)過一百多年的的發(fā)展，進(jìn)行了一系列的發(fā)展和迭代，細(xì)分出了診斷用核藥和治療用核藥兩大類。在過去幾十年，診斷性核藥作為PET-CT/SPET-CT的示蹤劑一直占據(jù)主導(dǎo)地位。直到2018年，諾華的RDC治療藥物L(fēng)utathera（177Lu dotatatc）上市，將治療用RDC藥物帶進(jìn)大眾視野。

自2016 年以來， FDA 批準(zhǔn)了9 款 RDC 藥物，靶點(diǎn)主要集中在PSMA、SSTR等，用于治療前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，其中7款是診斷用的RDC藥物，只有2款治療用RDC獲批，即來自諾華的Lutathera和Pluvicto。

2016年以來FDA批準(zhǔn)上市的RDC，圖片來源：新浪醫(yī)藥

Lutathera是2017年率先獲得歐盟批準(zhǔn)，緊接著在2018年1月，又獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。上市后展現(xiàn)出了強(qiáng)大的療效備受市場(chǎng)青睞，上市當(dāng)年全球營收1.67億美元，第二年Lutathera實(shí)現(xiàn)翻兩倍以上的增長，以4.41億美元的年銷售額證明了自己的價(jià)值。

之后，受到新型冠狀病毒肺炎影響，2020年Lutathera全年實(shí)現(xiàn)凈銷售額4.45億美元，同比僅增長1%，與上一年基本持平，2021年的銷售額維持在4.75億美元，2022年?duì)I收4.71億美元，似乎Lutathera的也出現(xiàn)了增長瓶頸。

不過隨著疫情散去，2023H1，Lutathera銷售額3億美元，同比增長42%，Lutathera或?qū)⒅鼗馗咚僭鲩L軌道，Lutathera作為第一款治療用途的RDC藥物，在營收能力上算是開了個(gè)好頭。

不過，諾華在核藥領(lǐng)域的“雄心”沒有止步于Lutathera。2022年諾華推出第二款治療用RDC產(chǎn)品Pluvicto，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性前列腺癌 (mCRPC)成人患者，也是全球首款靶向PSMA的放射性配體療法。

上市首年，Pluvicto銷售2.7億美元，展現(xiàn)出比Lutathera更強(qiáng)的爆發(fā)力，2023Q1，Pluvicto單季銷售額了2.11億美元，同比增長18%，超出華爾街11%的預(yù)期，到2023Q2，Pluvicto繼續(xù)放量，銷售2.4億美元，也就是說，僅2023上半年P(guān)luvicto銷售總額達(dá)到就高達(dá)4.5億美元，增長勢(shì)頭已經(jīng)超越Lutathera。

值得注意的是，諾華的這兩款治療用RDC藥物并非親生，2017年諾華以高達(dá)39億美元的金額收購了法國生物技術(shù)公司Advanced Accelerator Applications ，獲得了Lutathera，2018年，諾華又斥資21億美元（溢價(jià)54%）收購Endocyte，重金將Endocyte旗下僅開發(fā)一年的Pluvicto收入麾下。

當(dāng)下Lutathera和Pluvicto兩款產(chǎn)品都已獨(dú)當(dāng)一面，是諾華的重磅藥物。如此看來，諾華合計(jì)60億美元押注治療用RDC藥物領(lǐng)域，確實(shí)眼光獨(dú)到。

同時(shí)，諾華Lutathera和Pluvicto兩款產(chǎn)品的成功，激起了國內(nèi)外核藥研發(fā)的熱情，尤其是RDC賽道，已逐漸形成了風(fēng)潮。

資本和政策雙加特，國內(nèi)RDC領(lǐng)域升溫

根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)未來5年我國放射性藥物行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模年復(fù)合增長率將達(dá)到21.4%，于2023年達(dá)到78.1億元，是2018年的2.63倍，預(yù)計(jì)到2026年市場(chǎng)規(guī)模將超過百億。

全球核醫(yī)學(xué)市場(chǎng)蓬勃發(fā)展，但我國的核醫(yī)學(xué)起步較晚，目前在放射性藥物全球市場(chǎng)中，中國市場(chǎng)占比僅為6%，與歐美存在較大的差距，近年來，我國陸續(xù)出臺(tái)了多個(gè)政策文件，促進(jìn)中國核藥發(fā)展。

近年出臺(tái)的核藥相關(guān)政策，圖片來源：華福證券研究所

政策的推動(dòng)疊加廣闊的市場(chǎng)前景，核藥相關(guān)企業(yè)備受資本青睞，近幾年，核藥交易頻繁出現(xiàn)。

根據(jù)動(dòng)脈橙統(tǒng)計(jì)，目前中國核藥領(lǐng)域共有69家投資機(jī)構(gòu)布局一共完成了30筆融資，融資總額超過31.65億元。2022年核醫(yī)學(xué)行業(yè)熱度攀升，全年融資近9億元。核藥是2022年創(chuàng)新藥領(lǐng)域過億級(jí)融資事件占比最高的細(xì)分賽道，從投資輪次和頻次來看，處于A輪階段的企業(yè)最多，占比為31%，企業(yè)累計(jì)投資額超過億元的有8家，占比高達(dá)50%。遠(yuǎn)大醫(yī)藥東誠藥業(yè)、中國同輻三家企業(yè)已經(jīng)IPO，多家初創(chuàng)企業(yè)獲得明星機(jī)構(gòu)大額投資。

據(jù)悉，全球核治療性放藥復(fù)合年均增長率 39.1%，診斷性放藥復(fù)合年均增長率 7.0%，未來治療性放射性藥品將是核醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展的重要推力，RDC是目前臨床實(shí)操中唯一能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化的核藥，國內(nèi)眾多核藥玩家也紛紛切入RDC賽道。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)企業(yè)已披露超70條涉及診斷性核藥、治療性核藥的在研管線，開展RDC藥物開發(fā)的企業(yè)除了雙寡頭中國同輻和東誠藥業(yè)，還有遠(yuǎn)大醫(yī)藥、晶核生物、科倫博泰、智核生物、恒瑞醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥等。特別是核素镥[177Lu]的研發(fā)關(guān)注度較高，布局的企業(yè)有遠(yuǎn)大醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、先通醫(yī)藥等。

其中，遠(yuǎn)大醫(yī)藥是國內(nèi)RDC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。自2018年開始，通過堅(jiān)持全球化布局的發(fā)展戰(zhàn)略，遠(yuǎn)大醫(yī)藥聯(lián)合Sirtex、Telix以及德國ITM，在抗腫瘤領(lǐng)域逐漸搭建了具有國際化一流水平的核藥診療平臺(tái)，重點(diǎn)布局的放射性藥物診療平臺(tái)?，F(xiàn)已擁有10款全球創(chuàng)新產(chǎn)品，包括釔[90Y]微球注射液及其余9款RDC藥物，除布局177Lu，還涵蓋68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc內(nèi)的5種核素，適應(yīng)癥覆蓋肝癌、前列腺癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌等。

另外，“一哥”恒瑞醫(yī)藥也大舉進(jìn)軍核藥引發(fā)業(yè)界高度關(guān)注，恒瑞醫(yī)藥目前有兩款核產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，分別為診斷RDC藥物鎵[68Ga]伊索曲肽注射液和治療用RDC藥物镥[177Lu]氧奧曲肽注射液，目前镥[177Lu]氧奧曲肽注射液用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，目前國內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期。

研發(fā)進(jìn)度靠前的還有先通醫(yī)藥研發(fā)的國內(nèi)首個(gè)SSTR靶點(diǎn)核藥镥[177Lu]氧奧曲肽注射液，目前正積極推進(jìn)國內(nèi)Ⅲ期臨床，首例受試者已于2022年9月在組長單位中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心順利完成隨機(jī)入組并順利完成給藥。

值得注意的是，9月14日，科倫博泰以3580萬元的首付款和里程碑付款引進(jìn)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨靶向放射性偶聯(lián)藥物TBM-001，這筆交易背后最大的看點(diǎn)是作為ADC領(lǐng)域的黑馬科倫博泰，也向RDC領(lǐng)域進(jìn)軍，除TBM-001外，科倫博泰與西南醫(yī)大附屬醫(yī)院亦啟動(dòng)了其他針對(duì)未滿足臨床需求RDC藥物的合作開發(fā)。

總體來看，RDC藥物憑借其在疾病診斷和治療上獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，得到越來越多的關(guān)注，當(dāng)前中國RDC領(lǐng)域雖處于初級(jí)階段，但隨著核素監(jiān)管政策驅(qū)動(dòng)以及資本的追捧，中國RDC創(chuàng)新加速，賽道在持續(xù)升溫，未來可期。 

參考資料：

1、各核藥企業(yè)年報(bào)、官網(wǎng)、公告信息

2、《核藥應(yīng)用場(chǎng)景廣泛，關(guān)注百億美元藍(lán)海市場(chǎng)》華福證券，2023年6月11日

3、《恒瑞布局領(lǐng)先的稀缺藥物領(lǐng)域，正靜悄悄爆發(fā)》瞪羚社，2023年5月9日

4、《全球里程碑事件已出現(xiàn)，國內(nèi)資本熱捧RDC》第一財(cái)經(jīng)陸家嘴，2023年7月12日