創(chuàng)新藥江湖新秩序,尋找投入產(chǎn)出比最優(yōu)解的競賽開始了

當(dāng)跟隨策略不再奏效,投入產(chǎn)出比不斷降低,創(chuàng)新藥江湖的秩序正在重排,所有人都在尋找新的出路。


眼下,當(dāng)所有人都在言必談FIC與創(chuàng)新的關(guān)系、意義之際,一個“不合時宜”的策略再度進(jìn)入人們視線——老靶點(diǎn)新用。


這并不是什么新鮮事,不少海外藥企也一直在圍繞老靶點(diǎn)做文章,甚至有藥企利用這一模式,賺到了10億美金。


而在國內(nèi),上海誼眾可能要算這一策略的大贏家,靠改良型新藥紫杉醇膠束,這一并不突出的產(chǎn)品,不僅獲得了盈利,還成為第一家對外分紅的創(chuàng)新藥企。


在市場眼中,上海誼眾可能不夠創(chuàng)新,但其依然為我們帶來了新的思考,創(chuàng)新藥研發(fā)該如何尋找投入產(chǎn)出比的最優(yōu)解?


或許,更多創(chuàng)新藥企需要從新藥立項(xiàng)這一源頭思考,自己到底是要做開拓者還是顛覆者。

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從上海誼眾分紅說起


在一眾明星biotech還在虧損中掙扎之際,一家名不見經(jīng)傳的biotech不僅率先實(shí)現(xiàn)了盈利,并開始回饋投資者,進(jìn)行分紅。


4月12日,上海誼眾公布了2022年年度分紅方案:以1.44億股股本為基數(shù),向全體股東每10股派發(fā)現(xiàn)金紅利3元,合計派發(fā)現(xiàn)金紅利4316.64萬元。


放眼整個生物制藥板塊,能夠?qū)崿F(xiàn)盈利并且分紅的biotech,絕對算得上是珍稀物種。


更令大部分投資者意想不到的是,相比明星biotech們的管線,就是這樣一家率先分紅的biotech,其實(shí)現(xiàn)盈利的品種顯得科技感、創(chuàng)新性不足。


支撐上海誼眾業(yè)績的核心產(chǎn)品是一款紫杉醇膠束。提到紫杉醇大部分人應(yīng)該并不陌生,這是我國腫瘤領(lǐng)域的第一大常用藥。而紫杉醇制劑原研藥物即便已上市三十年、仿制藥無數(shù),但在2021年銷售額仍舊突破了10億美元。


上海誼眾目前唯一上市的產(chǎn)品,是改良型新藥紫杉醇膠束。其通過劑型改良,利用膠束的形式顯著增加紫杉醇在水中的溶解度,提高治療劑量;且藥物包裹其中,可避免體內(nèi)的降解失活,從而減少毒副反應(yīng)。


在實(shí)際臨床中,在紫杉醇膠束的最大耐受劑量能夠達(dá)到普通紫杉醇給藥劑量的兩倍以上,常用劑量是后者的1.75倍。雖然紫杉醇膠束通過接近翻倍的劑量達(dá)到了翻倍的ORR,但同時高的劑量也帶來了翻倍的血液毒性。


不過,這也并未影響紫杉醇膠束的放量。2023年上半年,靠著這款產(chǎn)品,上海誼眾營收2億元,同比增長178.88%;凈利潤1億元,同比增長70.73%。


與上海誼眾亮眼業(yè)績相反的是其在研發(fā)上的投入,2022年上半年研發(fā)投入僅為253萬元,雖然在2023年上半年這一數(shù)字增長到了898萬元,但與大部分biotech動輒過億的研發(fā)投入相比,誼眾藥業(yè)在研發(fā)上的投入實(shí)在不算高。


但不能否認(rèn),在研發(fā)及投資回報方面,老靶點(diǎn)新用這一策略,的確為上海誼眾帶來了不錯的回報。


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老靶點(diǎn)也有春天


老靶點(diǎn)新用并非什么新鮮事。


雖然近些年基礎(chǔ)研究有很多進(jìn)展,也發(fā)現(xiàn)了許多有潛力的新靶點(diǎn),但離最終證實(shí)能讓患者獲益還有很長的路。因此,不少藥企在創(chuàng)新的同時,也瞄準(zhǔn)老靶點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化。


事實(shí)上,困擾老靶點(diǎn)的問題不外乎兩點(diǎn),一個是療效、一個是安全性。通過優(yōu)化若是能解決這兩個問題,那么老靶點(diǎn)也能煥發(fā)出新的生機(jī)。


上海誼眾正是通過劑型優(yōu)化,獲得了更高的療效。復(fù)星醫(yī)藥的甲氧依托咪酯,則是針對老靶點(diǎn)的安全問題進(jìn)行改進(jìn)。


甲氧依托咪酯是一種咪唑類短效靜脈全身麻醉藥,其分子結(jié)構(gòu)與依托咪酯相似,保留了依托咪酯起效迅速、恢復(fù)迅速、治療指數(shù)大、循環(huán)穩(wěn)定、對呼吸系統(tǒng)影響小的優(yōu)點(diǎn)。


同時,其針對依托咪酯的酯側(cè)鏈進(jìn)行了修飾,這也使得其相對于依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)抑制作用較輕。目前,這一產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。


海外方面,老靶點(diǎn)新用的案例更多。比如,加拿大生物技術(shù)公司Inversago,其核心管線就是一款經(jīng)由老靶點(diǎn)改造而來創(chuàng)新藥。Inversago的核心管線是一款口服CB1反向激動劑INV-202。CB1蛋白在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用,因此INV-202在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領(lǐng)域均有治療潛力。


早在2006年,賽諾菲針對這一靶點(diǎn)研發(fā)的減肥藥物利莫那班就在歐盟獲批上市,當(dāng)時,這款藥物一度被寄予厚望,有潛力成為一款重磅炸彈藥物。


然而遺憾的是,這種藥物分子無一例外會進(jìn)入腦部,增加患者患抑郁癥和自殺的風(fēng)險。也是因?yàn)檫@一問題,2008年這款藥物在歐盟撤市,這一靶點(diǎn)也被塵封了起來。


如今,隨著制藥技術(shù)的不斷發(fā)展,這一老靶點(diǎn)被再度喚醒進(jìn)行優(yōu)化。Inversago研發(fā)的INV-202具有更大的分子量、更強(qiáng)的極性,很難穿越血腦屏障。這可以避免利莫那班進(jìn)入大腦之后產(chǎn)生神經(jīng)副作用。今年8月,諾和諾德以10.75億美元價格收購了Inversago,看中的就是INV-202。


通過對安全性問題提出新的解決方案,CB1這一老靶點(diǎn)再度迎來了春天。


更典型的老靶點(diǎn)新用或許在CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))新藥領(lǐng)域。眾所周知,由于發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,近20年CNS領(lǐng)域藥物研發(fā)的重要進(jìn)展很少。而很多人則認(rèn)為CNS創(chuàng)新藥必須是新靶點(diǎn)、新技術(shù)才能帶來突破。


但實(shí)際上,絕大多數(shù)CNS創(chuàng)新藥是在原有已知能夠?qū)μ囟ㄇ榫w、認(rèn)知有作用的靶點(diǎn)上改造而成。比如強(qiáng)生研發(fā)的抗抑郁藥物,esketamine(右氯胺酮)。


氯胺酮是一種手術(shù)中常用的麻醉藥,俗稱“K粉”,可能被濫用,因此需要嚴(yán)格管制。而esketamine是氯胺酮的S-型對映體,對氯胺酮在分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了修飾改良,可以通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體功能,幫助修復(fù)抑郁癥患者大腦細(xì)胞的神經(jīng)連接,成為近30年來第一個獲批用于有自殺傾向患者的抗抑郁藥。


這些案例足以說明,新藥研發(fā)不僅在于尋找新靶點(diǎn),老靶點(diǎn)新用也可以做出有臨床價值的新藥,為患者提供新的治療選擇,為藥企帶來回報。


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創(chuàng)新藥的立項(xiàng)藝術(shù)


當(dāng)熱門靶點(diǎn)過分內(nèi)卷,市場追求更高的投入產(chǎn)出比之際,海內(nèi)外藥企針對老靶點(diǎn)的改造計劃,也為我們帶來了另一種解題思路:


相比于藥企扎堆的新靶點(diǎn),這種被人忽視的老靶點(diǎn),反而更有可能帶來意外之喜。


這就是創(chuàng)新藥的立項(xiàng)藝術(shù)。


正所謂,萬事開頭難,創(chuàng)新藥研發(fā)更是如此。新藥立項(xiàng)是研發(fā)第一步也是最關(guān)鍵的一步。一個好的創(chuàng)新藥,從研發(fā)開始就需要做出嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊?guī)劃和布局。明確創(chuàng)新藥研發(fā)的大致方向,選擇什么樣的靶點(diǎn),后續(xù)藥物研發(fā)的適應(yīng)癥如何選擇。


一旦在立項(xiàng)之初選錯了方向、靶點(diǎn),后續(xù)的新藥研發(fā)很可能全盤垮掉。這一點(diǎn)在CDE發(fā)布《2022年度藥品審評報告》中,也得到了證實(shí)。在創(chuàng)新藥被CDE勸退的原因中,藥物研發(fā)立項(xiàng)方向的不恰當(dāng)選擇是最常見的問題之一。


回到當(dāng)下來說,在創(chuàng)新藥立項(xiàng)的過程中,隨著內(nèi)卷加劇,靶點(diǎn)選擇的前移似乎成了必然。但與此同時,靶點(diǎn)的選擇越新,所需要面對的風(fēng)險也就越高。在這樣的情況下,老靶點(diǎn)改造的可行性也愈發(fā)凸顯。


當(dāng)然,決定老靶點(diǎn)改造的核心,仍然是改造后藥物的競爭性如何。


過去可能因?yàn)榧夹g(shù)上的原因,導(dǎo)致老靶點(diǎn)的安全性、有效性難以獲得競爭優(yōu)勢。而在進(jìn)行優(yōu)化之后,只有老靶點(diǎn)安全新、有效性上的bug被徹底修補(bǔ),才能重新獲得一戰(zhàn)之力。


而說到創(chuàng)新藥的立項(xiàng)選擇,除了老靶點(diǎn)新用,細(xì)分適應(yīng)癥所蘊(yùn)藏的機(jī)會也不容忽視。


迄今為止,國內(nèi)不少創(chuàng)新藥企的藥物研發(fā)方向仍都集中在腫瘤這一個大方向上。據(jù)CDE公布的《2022年度藥品評審報告》顯示,2022年批準(zhǔn)的1250件化藥NDA中,抗腫瘤藥物為566件,占比高達(dá)55.92%;生物藥領(lǐng)域,抗腫瘤藥物同樣占據(jù)半壁江山。


不可否認(rèn),腫瘤這一大領(lǐng)域的市場空間相當(dāng)高,畢竟在這一領(lǐng)域誕生了K藥、O藥、DS-8201等諸多明星藥物。但與此同時,在腫瘤領(lǐng)域的布局者同樣也更多。


HER2、claudin 18.2、Trop-2這些熱門靶點(diǎn)無一不是數(shù)十家藥企競爭。而參考PD-1領(lǐng)域過去的經(jīng)驗(yàn)來看,最終能留下姓名的只有幾位頭部玩家。


與其在這些熱門領(lǐng)域做炮灰,不如在一些小眾領(lǐng)域獨(dú)美。要知道,由于疾病種類多樣帶來臨床需求的多而散,所以新藥研發(fā)的創(chuàng)新機(jī)會其實(shí)更為分散,實(shí)際上現(xiàn)有的創(chuàng)新藥研發(fā)仍然存在大量的無人區(qū)領(lǐng)域。


選大還是選小,同樣是一門藝術(shù)。當(dāng)然,這些細(xì)分領(lǐng)域所蘊(yùn)藏的機(jī)會,也可能更為可觀。


相較于老靶點(diǎn)新用的顛覆,這更是一種開拓,找到臨床未滿足需求,而這也是創(chuàng)新藥研發(fā)立項(xiàng)的關(guān)鍵所在。必須找到未滿足需求所在,才可以確立項(xiàng)目的新藥產(chǎn)品特征(TPP)和臨床開發(fā)計劃(CDP)。


如果連臨床未滿足需求都找不到,只是一廂情愿把所謂的臨床需求基于臨床前部分?jǐn)?shù)據(jù)的優(yōu)勢,是無法在后續(xù)的商業(yè)世界中獲得藥物競爭力的。


總而言之,立項(xiàng)是創(chuàng)新藥研發(fā)的源頭。一個合理的立項(xiàng)應(yīng)該最大程度地利用技術(shù)可能性、規(guī)避風(fēng)險,去盡可能為藥物研發(fā)寫出一個完美的開端。


來源:氨基觀察 ,文/方濤之

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