宣泄情緒誰都會，但相比抱怨和迷茫，最重要也最直擊人心的那個問題永遠是：怎么辦？
從橫切面數(shù)字來看，醫(yī)藥行業(yè)正在經(jīng)歷生死拉鋸戰(zhàn)。一名行業(yè)知名分析師的測算是這樣的：將2018-2021年間生物醫(yī)藥企業(yè)的A+H融資額相加，再減去已經(jīng)花掉的研發(fā)費用和銷售費用，剩余的資金大約能供有商業(yè)化產(chǎn)品的biopharma支撐3-5年，而那些沒有商業(yè)化能力的中小biotech，頂多2-3年。一位頭部創(chuàng)新藥企創(chuàng)始人在一次閉門會上也很坦率地做過一次測算，他的公司上市前融資近40億元，但是固定資產(chǎn)投資加上管線推進費用，總體花費大約超過300億元，目前上市的幾個產(chǎn)品年收入30億元左右，賬面還剩100億左右現(xiàn)金，若是一直保持這個狀態(tài)，他的公司永遠賺不到錢。當然，前提是新藥上市后，國談降價但換來的量提升卻不明顯。但從歷史縱向數(shù)據(jù)看，中國醫(yī)藥行業(yè)近20年，以肉眼可見的速度在擴容。數(shù)據(jù)一，大單品年銷售額逐步提升。一位傳統(tǒng)藥企負責人看到，20年前，賣得最好的藥體量也就1億-3億人民幣；十年前，2013年左右，賣得好的藥可能就是十億量級；現(xiàn)在賣的最好的藥是百億量級。“大膽設(shè)想，再過十年，經(jīng)過這一輪的洗禮，中國會出多個百億量級的單品。進化是一個過程。任何一個行業(yè)都是這樣?！?/span>數(shù)據(jù)二，10年時間，中國上市新藥數(shù)量增加了近10倍。2011年，彼時中國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)才剛剛起步，全國共有7個單抗類藥物，其中6個是進口的，價格也是“全世界最貴”。十年后的今天，國家藥監(jiān)局批準的藥物數(shù)量有了超過10倍的增加，價格也大大降低。以PD-1為例，K藥120萬人民幣一年，而第一個進國家醫(yī)保的信迪利單抗年費用僅需3.6萬人民幣，相當于美國的三十八分之一。數(shù)據(jù)三，根據(jù)2023自然指數(shù)年度榜單（2023 Nature Index Annual Tables），中國在高質(zhì)量的自然科學研究貢獻度上已超越美國，位居榜首。接下來，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要做的就是提升學術(shù)到產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)化率。近兩個月來，因創(chuàng)新藥企人去樓空、創(chuàng)新藥創(chuàng)始人被“限高”、被罷免、被解散等負面新聞的廣為傳播，消散著醫(yī)藥人對未來的信心。但回到產(chǎn)業(yè)發(fā)展的正常邏輯，各種產(chǎn)業(yè)出清、企業(yè)出清背后，不正是要剔除那些影響醫(yī)藥行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的“泡沫”，為創(chuàng)新可持續(xù)蓄能做思想與經(jīng)驗準備嗎？2021年初冬，多家醫(yī)療企業(yè)A股上市首日即破發(fā)。A股萎靡不振的表現(xiàn)，一定程度上或許可以理解為港股的傳導。最初，很多人將原因歸結(jié)到了技術(shù)面上，比如新政策令許多企業(yè)將發(fā)行價定得太高；或資本面上，比如二級市場流動性吃緊；或者堅持認為一二級市場估值倒掛只是個例。但當越來越多的個例匯聚成潮流，人們才發(fā)現(xiàn)，原因還是得從基本面上一項項去找。盤點下來，所謂寒冬，其實是多項內(nèi)外部原因揉成一團后的一次集體爆發(fā)。企業(yè)層面，從同質(zhì)化項目扎堆出現(xiàn)時，就注定將來必有泡沫破裂的一天。以PD-1為例，數(shù)據(jù)顯示，截至今年我國已有多達100家企業(yè)涉足PD-1研發(fā)。從2013年P(guān)D-1在我國申請第一個臨床開始，至今10年已累計申請臨床750個，其中包含臨床申請426個、補充申請及其他236個、新藥上市申請88個……內(nèi)卷可見一斑。政策層面，新藥商業(yè)化變現(xiàn)因國談降價后的院內(nèi)上量未達預期，使得創(chuàng)新藥企難以形成營收支出閉環(huán)。更多的案例印證了一個事實，中國今天幾乎所有的研發(fā)的投入都是從資本市場股權(quán)融資來的，而靠銷售產(chǎn)生的利潤來支持創(chuàng)新藥研發(fā)的創(chuàng)新生態(tài)閉環(huán)，在國內(nèi)還未形成。資本層面，熱錢先是過多，然后又過少。2015年，由藥監(jiān)局推動的藥審改革，為創(chuàng)新藥創(chuàng)造了一個前所未有良好的創(chuàng)新生態(tài)，隨后資本層面，科創(chuàng)板和香港18A對未盈利醫(yī)藥企業(yè)的放開，疊加上疫情概念，都讓資本瘋狂涌入，創(chuàng)造了一個個造福神話。可如今不光一級市場融資環(huán)境收緊、科創(chuàng)板第五號標準停擺，大環(huán)境也在下行。一名投資人直言：醫(yī)藥領(lǐng)域投資周期長，一般長達十年，再短也要3-5年，然而目前中美之間貨幣利差竟然高達3個百分點，比VC投資收益率還高。“短期的金融工具比長期還賺錢，沒有辦法玩?！?/span>眾多要素糾纏下，License-in公司也開始為此前的“風光”埋單，云頂新耀、基石藥業(yè)、德琪醫(yī)藥，股價紛紛進入歷史低點。自建產(chǎn)能也在紛紛出清，科望、和鉑等出售工廠，斯微生物及其創(chuàng)始人被“限高”，少數(shù)企業(yè)試圖轉(zhuǎn)型CDMO，將閑置產(chǎn)能運轉(zhuǎn)起來以換回一些現(xiàn)金流。自主出海頻頻受挫下，為了保持資金鏈，License-out這種借船出海模式一時成了主流。但近一年多來此起彼伏的“退貨”事件，又讓biotech“抱大腿”出海的希冀在寒冬下顯得頗為悲涼。這時，原始創(chuàng)新的重要性在產(chǎn)業(yè)生態(tài)的進化中，被產(chǎn)業(yè)界和資本界、科學界一起，推上了重要議事日程。過去數(shù)年，我國的醫(yī)藥企業(yè)在同一個靶點、同一個機制上重復投入不少，但真正意義上的創(chuàng)新卻成果寥寥。以靶點發(fā)現(xiàn)為例，其是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，一個靶點可以成就一個企業(yè)，更有甚者，一個靶點幾乎可以成就一個產(chǎn)業(yè)，比如PD-1/L1、HER2-ADC、GLP-1等等。然而隨著藥審改革，我國批準的1類新藥數(shù)量越來越多，卻沒有一個靶點是自己首先發(fā)現(xiàn)的。科研成果轉(zhuǎn)化率也不高。數(shù)據(jù)顯示，我國生物醫(yī)藥成果轉(zhuǎn)化率長期保持在5%左右水平。而美國的轉(zhuǎn)化率超過了60%。層出不窮的“內(nèi)卷”，本質(zhì)上還是缺乏創(chuàng)新的外化表現(xiàn)：眾多同靶點、同機制的管線并發(fā)推進，造成了巨大的資源浪費。一名業(yè)內(nèi)人士指出，國外的原創(chuàng)新藥研究中，七成以上由研究型醫(yī)生主導研發(fā)，而國內(nèi)卻往往是科學家在實驗室里“拍腦袋”。倘若在研發(fā)之初就能將臨床醫(yī)生接入創(chuàng)新流程中，許多后續(xù)難題或許壓根就不會存在。臨床端與研發(fā)端缺乏配合，表面上看是一個技術(shù)問題，深究下來其實是個管理問題，反映出來我國政產(chǎn)學研醫(yī)之間協(xié)同配合的機制未能成功確立。說得直白一點就是：因為缺乏利益激勵，導致各方缺乏動力進行相互配合。公平地說，缺乏原始創(chuàng)新的問題并非生物醫(yī)藥行業(yè)所獨有?；ヂ?lián)網(wǎng)，智能手機、新能源汽車等領(lǐng)域，幾乎都遵循“美國原始創(chuàng)新，中國跟隨發(fā)展”的路線。盡管大家都羨慕美國生物醫(yī)藥界的產(chǎn)學研資助計劃，但都忽略了一點：其最大的優(yōu)勢并非機制先進，而是——有錢。“美國NIH一年的項目資助金額能達到450億美金，是投入到可能會‘打水漂‘的基礎(chǔ)研究上的，這為美國乃至全世界生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)打下了基礎(chǔ)，我們沒有這個基礎(chǔ)?！币幻a(chǎn)業(yè)界人士表示。據(jù)悉，直屬于國家科學技術(shù)部的中國生物技術(shù)發(fā)展中心，其整個2022年度部門預算中科學技術(shù)支出為286814.30萬元人民幣。更何況近一兩年來，監(jiān)管部門希望通過政策引導的方式，采用明確到露骨的方式，“出清”不具備臨床價值和原創(chuàng)性的后來者。2021年4月，證監(jiān)會與上交所同步修訂了《科創(chuàng)屬性評價指標》和《科創(chuàng)板企業(yè)發(fā)行上市申報以及推薦暫行規(guī)定》。其中，新增了研發(fā)人員占比超過10%的常規(guī)指標，將科創(chuàng)屬性評價指標從“3+5”變成了“4+5”。近日的減持新規(guī)外加科創(chuàng)板第五套上市標準收緊，更意味著相關(guān)部門態(tài)度愈發(fā)堅定：相當一部分既沒有技術(shù)優(yōu)勢經(jīng)營效率也不高的企業(yè)，無法通過IPO手段“回血”，被迫加強商業(yè)化效率進而出?；蚋纱喑銮?，對行業(yè)未見得是一件壞事。雖然從二級市場看，一系列希望一步到位的“矯正”政策迅速掐斷了眾多biotech的資金命脈，對大量商業(yè)化能力不足科學家創(chuàng)始人而言更甚。但從一級市場融資導向上看，卻在引導大家朝著原始創(chuàng)新發(fā)力。截至2023年9月，國內(nèi)生物技術(shù)公司A輪融資的情況，已披露的超1億元的融資項目達到66筆，占總數(shù)量的33%，“投早、投小、投新”逐漸成為了資本市場的共識。歸根結(jié)底，“原始創(chuàng)新”一方面需要持續(xù)大額的資金投入，一方面需要完善的上市后商業(yè)化生態(tài)閉環(huán)支持。而提升資本的投資意愿，就需要進一步為商業(yè)化生態(tài)閉環(huán)的加持，這看似是兩個獨立的命題，其實糾纏在一起，互為因果。對于這類雞生蛋蛋生雞的問題，無論從哪一頭出發(fā)都解不開，唯有向上提一個維度方能看清全貌。資本需要政策紅利，支付端也需要政策紅利，無論企業(yè)家如何修煉自身，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，所謂“原始創(chuàng)新”，還是需要頂層設(shè)計下場助力才行。行業(yè)期盼的頂層設(shè)計著筆點到底在哪兒？
所謂良性創(chuàng)新生態(tài)，現(xiàn)下語境里最重要的就是回報可預期，再說簡單點，其實就是價格。而在國內(nèi)市場上，對新藥價格最重要的影響因素非“國談”莫屬。雖然國家醫(yī)保局5年來通過逐步完善藥價談判規(guī)則，基本穩(wěn)定住了創(chuàng)新藥價格談判的預期，但其底層邏輯仍然是通過藥物經(jīng)濟學測評，指向新藥的成本邏輯，而未體現(xiàn)出新藥在創(chuàng)新點上的溢價。加之后續(xù)進院、放量環(huán)節(jié)的種種需要突破的壁壘，讓新藥的價格實現(xiàn)難上加難?！搬t(yī)院有醫(yī)療目錄和數(shù)量限制，一千多種藥，進一個就得出一個，誰的后面都有利益相關(guān)。想進院得先找科主任，科主任認可了，藥食委員會要開會。老品種出不去，新藥就進不來。院長也難辦，一系列的矛盾，干脆最后不開會，新藥更難進了?！睒I(yè)內(nèi)人士對E藥經(jīng)理人解釋。商業(yè)化受阻，資本亦然。大周期下行疊加第五套標準停擺，導致市場資源不足，企業(yè)和基金紛紛尋覓其他的資本源頭，但不缺錢的國資又面臨著種種限制。一名國有基金管理者坦言，國資從根本上就是風險厭惡型，投的項目賺錢了不太會得到表揚，但如果項目失敗導致了虧損，負責這個項目的團隊、負責人、分管領(lǐng)導統(tǒng)統(tǒng)要被問責，壓力很大。“理論上國企和政府產(chǎn)業(yè)基金應該更擔當一些，但從風險機制上沒法這么做。”種種顧慮下，國資母基金把風險層層向下壓給了GP，“兩股勁有自己的訴求，風險承受力不一樣，彼此要找到最好的契合點可能還需要時間?！?/span>盡管困難重重，但政策分配方面依然有巨大的調(diào)整潛力。醫(yī)保是醫(yī)療和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目前最大購買方，在過去五年，年度總收入由2.14萬億元增長至3.09萬億元；年度總支出由1.78萬億元增長至2.46萬億元。整體盤子都在擴大，“但對創(chuàng)新藥的支付僅占非常小的比例，還設(shè)置了所謂‘天花板’。倘若后者能增加到2000億左右規(guī)模，勢必能進一步刺激我國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。”一位藥企負責人期望到。不少企業(yè)希望在創(chuàng)新藥定價方面中國能和美國對標，譬如新藥上市后五年內(nèi)由企業(yè)自主定價，醫(yī)保參照替代藥價格來支付，五年內(nèi)雙方進行多輪談判，滿意的價格高比例支付，不滿意的價格低比例支付，實在談不攏則繼續(xù)按替代藥支付，“別把價格給定死了，保留一點彈性，才能真正鼓勵創(chuàng)新?！?/span>而增加支付，勢必要鼓勵真正意義上的創(chuàng)新。創(chuàng)新藥不能再對比行將淘汰的老藥，一定要和一線藥物做對照，能給患者帶來新的獲益，才能獲批上市。同時，要向社會全面公開藥品審評結(jié)論，有效性、安全性都要有數(shù)據(jù)支持佐證?！艾F(xiàn)在國內(nèi)批一個藥上市，也不知道安全性和有效性的數(shù)據(jù)如何，藥理怎么作用，連一個說明書都找不著。美國批一個藥，公布的資料都是100多頁，除了把工藝這一段給隱掉，別的都公開，博士研究生寫論文都可以到里面去找?！?/span>但一名接近藥監(jiān)部門的人士認為，無論增強監(jiān)管，還是增加對創(chuàng)新藥的醫(yī)保支付，都涉及一系列在現(xiàn)有基礎(chǔ)上的政策優(yōu)化。比如藥審人員數(shù)量。盡管如今藥品審評人員數(shù)量相比藥審改革前增加明顯，但相比美國FDA的規(guī)模依然遠遠不夠，后者規(guī)模上萬，而我國僅有數(shù)百人。為了縮短審評審批周期并加強監(jiān)管。2020年底，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查長三角分中心、醫(yī)療器械技術(shù)審評檢查長三角分中心在上海掛牌；國家藥監(jiān)局藥品審評檢查大灣區(qū)分中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評檢查大灣區(qū)分中心在深圳正式掛牌。除增加人手外，提高藥械審評員的待遇也是當務之急。“不能當了幾年審評員，都讓藥企給挖去了，藥品審評員得留一點優(yōu)秀的人，才能跟企業(yè)家、科學家對上話。”上述業(yè)內(nèi)人士表示。以上問題涉及多個部門。業(yè)內(nèi)人士普遍認為，目前各個部門的政令不統(tǒng)一，經(jīng)常發(fā)生“斷鏈”，國家應該牽頭建立一個戰(zhàn)略性的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)導小組，以統(tǒng)籌協(xié)調(diào)各個部委出臺的政策。畢竟本質(zhì)上，創(chuàng)新藥不是一個孤立行業(yè)，而是我國整體醫(yī)療制度改革下的一個環(huán)節(jié)。醫(yī)療領(lǐng)域所有的改革，都以一個共識為基礎(chǔ)：堅持醫(yī)院的公有性，但要破除“以藥養(yǎng)醫(yī)”的舊制度，同時形成對醫(yī)生新的補償機制。2006年前后，“三醫(yī)聯(lián)動”概念被正式提出，直到現(xiàn)在產(chǎn)業(yè)界看到的情況仍然是三醫(yī)“聯(lián)”，而互動不夠的情況明顯。而改革之所以擴日持久，歸根結(jié)底還是“三個和尚沒水喝”的悖論：都講系統(tǒng)性、整體性、協(xié)調(diào)性發(fā)展，可三醫(yī)聯(lián)動，究竟誰先動？不過，頂層設(shè)計的理念已經(jīng)在發(fā)生變化。黨的二十大報告提出：“深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革，促進醫(yī)保、醫(yī)療、醫(yī)藥協(xié)同發(fā)展和治理”。從“聯(lián)動”到“協(xié)同發(fā)展和治理”，字詞間的變化，給了產(chǎn)業(yè)界更多期待。比如，9月21日國家醫(yī)保局副局長施子海帶隊去CDE“串門”，并開展了“黨建引領(lǐng) 聯(lián)學共建 推進‘三醫(yī)聯(lián)動’和醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展”主題黨日活動。活動上，施子海指出，近年來，醫(yī)保、藥監(jiān)合作緊密，在推進集中采購、提升藥品質(zhì)量和可及性、促進產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展等方面成效顯著。下一步，要進一步強化藥品集中采購和價格治理等各環(huán)節(jié)溝通合作和信息共享，深入推進“三醫(yī)聯(lián)動”和醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展，為解除全體人民的疾病醫(yī)療后顧之憂貢獻更大力量。每一位醫(yī)藥人的共同命題：用信心加實力，活下去！
人人都知道萬物存在周期，辯證法也早已深入人心，但周期論也好，辯證法也好，在市場過熱或過冷時，都敗給了人性原始的貪婪、欲望和恐懼。眾多難題糾纏在一起，究竟該如何開解？兩條路，對內(nèi)，藥價談判爭取談出個好價格；對外，走出去，打入全球最大的美國市場。但不管是前者還是后者，關(guān)鍵在于產(chǎn)品必須真正具有臨床價值才行。國內(nèi)過去有很多產(chǎn)品沖擊美國市場，成功者卻寥寥無幾，這是因為從源頭階段企業(yè)就對出海缺乏準備，如今再作創(chuàng)新管線布局，從源頭開始就要放眼全球才行。但至少從積極的一面看，經(jīng)過這些年的發(fā)展，國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)打下了一個很好的基礎(chǔ)：新藥多了，仿制藥完成了一致性評價，且藥價大大降低了。“中國用醫(yī)療費用總支出占GDP遠小于美國的投入，讓中國人平均壽命與美國旗鼓相當，這就是巨大的成績?！币晃划a(chǎn)業(yè)界人士表示。而華為的案例，更是打動了國內(nèi)幾乎所有行業(yè)的從業(yè)者?！叭A為剛開始做手機也不行，機器很低端，丟在電信公司營業(yè)部里面沒人買的，經(jīng)歷了五年的韜光養(yǎng)晦，拿出Mate 60這么有競爭力的產(chǎn)品，我們又有什么理由做不到？”更樂觀的人甚至已經(jīng)開始了真金白銀的“抄底”布局。一名投資人表示，從投資角度看，“別人恐懼我貪婪”，收益最高的，往往就是那些在行業(yè)最低谷時投的項目。“整個6萬億規(guī)模的公募資金，配置到醫(yī)藥只有4-5個點，這在歷史上是從來沒有過的低基數(shù)?！?/span>另外，從跨國藥企接二連三進行研發(fā)日系列活動，“掃貨”中國早期新藥研發(fā)來看，“死亡拉鋸戰(zhàn)”中的Biotech們憑借產(chǎn)品創(chuàng)新力，有能力穿越周期。但無論積極還是消極，樂觀還是悲觀，所有人都不得不承認，醫(yī)藥創(chuàng)新是一個非常全面的系統(tǒng)工程，想要改變，需要所有相關(guān)方一同配合調(diào)整，各個環(huán)節(jié)都需要努力。
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