在爭議與失敗中前行，是創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)。
每一個潛力靶點，在最終成藥之前，都難免遭受非議。TIGIT如此，CD47更是如此。今年以來，CD47靶點領(lǐng)域“變數(shù)” 頻頻。
首先，是吉利德停止Magrolimab與阿扎胞苷（AZA）聯(lián)合治療高危MDS（骨髓增生異常綜合征）等臨床。
接著，ALX Oncology在二季度財報中，宣布終止核心管線SIRPα融合蛋白Evorpacept治療MDS、AML的臨床研究。
上述事件能夠說明，CD47領(lǐng)域的研發(fā)絕非易事，也必然會影響整個行業(yè)的信心。日前，艾伯維也因為自身戰(zhàn)略調(diào)整，與天境生物終止有關(guān)CD47領(lǐng)域的合作。
但沒有九死一生的投入，不可能有業(yè)績爆發(fā)的后置收益，這是屬于創(chuàng)新藥研發(fā)的辯證法。
堅定者在繼續(xù)前行。目前來看，包括天境生物、康方生物、宜明昂科等國內(nèi)企業(yè)，將會繼續(xù)推進CD47靶點的研發(fā)。
當然了，沒有了全球大藥廠在前面沖鋒陷陣，中國biotech的研發(fā)進度雖然靠前，但未來肯定會更加審慎的走每一步。
前輩折戟：技術(shù)路線的變故
不管是吉利德還是ALX Oncology，在CD47領(lǐng)域的挫敗，均只能說明他們可能在CD47成藥性的探索過程中走錯了路。
此前，為了解決毒副作用過大的問題，全球不同企業(yè)做出了很多探索。
吉利德的Magrolimab，采取的是在抗體Fc端去除ADCC效應(yīng)的措施。ADCC效應(yīng)是抗體殺傷靶細胞的關(guān)鍵機制之一。Magrolimab希望去削弱抗體的殺傷力，以實現(xiàn)減毒目標。
但問題在于，這個改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問題。Magrolimab需要依靠費勁的“預(yù)激給藥”方案來減少毒性問題。
根據(jù)過往的臨床數(shù)據(jù)，雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現(xiàn)依然讓人揪心。同時，因為Magrolimab結(jié)合紅細胞的特性而產(chǎn)生的“抗原沉沒效應(yīng)”，又間接影響了其臨床療效。這也是Magrolimab接連終止臨床實驗的根本原因。
ALX Oncology的失利，則在于讓“Fc域”滅活的思路不可取。
該公司設(shè)計的融合蛋白Evorpacept，由滅活的“Fc域”和SIRPa融合蛋白組成，核心思路是放棄殺傷力，只是讓Evorpacept起到關(guān)閉腫瘤細胞“別吃我”信號通路，讓腫瘤細胞暴露；與此同時，結(jié)合其他抗腫瘤藥物治療以起到更好的效果。只是，這一思路的試驗結(jié)果，也不理想。
而包括天境生物的來佐利單抗在內(nèi)，分子設(shè)計思路完全不同于吉利德、ALX Oncology，因此并不能將它們與這兩家公司的失利畫上等號。
換句話說，CD47的未來依舊是風(fēng)險與機遇并存。
希望仍在，全球藥企還在押注
CD47信號通路藥物的研發(fā)難點，是容易與同樣表達CD47的紅細胞結(jié)合帶來血液毒性。但實際上，存在特殊的抗體或融合蛋白分子，不會與紅細胞結(jié)合。
輝瑞的TTI-622就是這樣特殊的分子，在最新的二季度財報電話會議中，輝瑞強調(diào)TTI-622的臨床正在繼續(xù)推進。
無獨有偶，天境生物的來佐利單抗，也是通過反向篩選方式獲得的特殊分子。該抗體在保留促進吞噬細胞活性和抗腫瘤藥效的同時，與正常紅細胞的結(jié)合十分微弱，以至于抗體本身不會引起紅細胞凝集現(xiàn)象，這一特性可以最大限度減少抗體注射后帶來的貧血等副作用。
這一點，也在來佐利單抗的臨床數(shù)據(jù)層面得到了驗證。
根據(jù)過往臨床數(shù)據(jù)，來佐利單抗不僅不存在抗原沉沒效應(yīng)，也不需要預(yù)激給藥，安全性得到了充分證明。并且，來佐利單抗取得了不錯的治療效果。
基于此，今年4月，天境生物來佐利單抗率先在中國啟動了針對骨髓增生異常綜合征（MDS）適應(yīng)癥的3期注冊臨床研究。
對于CD47仍有期待的，不僅僅是輝瑞和天境生物，宜明昂科，康方生物等藥企也在持續(xù)加注。
康方生物同樣基于反向篩選思路得到的AK117，已經(jīng)初步展現(xiàn)了突出的安全性與療效?；诖?，康方生物進行CD47雙抗的研發(fā)。
日前，康方生物AK132（Claudin18.2/CD47雙抗）治療晚期惡性實體瘤的臨床試驗申請，獲得了CDE批準。
宜明昂科則是選擇all in CD47。
目前，公司管線中共有14款候選藥物，其中四款核心產(chǎn)品IMM01、IMM0306、IMM2902、IMM2520均圍繞著CD47靶點而布局。從單抗、融合蛋白再到雙抗，宜明昂科將圍繞不同思路進行嘗試。
如此不難看出，中國biotech仍然希望在CD47領(lǐng)域有所作為。而資本市場對于CD47也仍有期待。
All in CD47的宜明昂科，不僅在資本寒冬的當下成功登陸港股，并且股價持續(xù)上漲。公司IPO發(fā)行價為18.6港元/股，如今股價已上漲至26.55億港元/股，市值也近百億港元。這說明投資者對其未來，抱有一定信心。
很顯然，現(xiàn)在就給CD47的未來畫上句號，為時尚早。
未來之爭：在謹慎中前行
不過，CD47靶點要想上岸，也需要時間。
領(lǐng)頭羊們“變數(shù)” 頻頻，已經(jīng)在提醒市場所有人，CD47領(lǐng)域的探索注定要在謹慎中前行。如今，艾伯維的選擇，某種程度上釋放了這一信號。
在全球大藥廠紛紛縮緊管線的當下，艾伯維從管線策略層面終止與天境生物的合作無可厚非。畢竟，來佐利單抗能否成藥，還有待后續(xù)數(shù)據(jù)證明。
接下來，國內(nèi)藥企也必然會更加謹慎的走每一步，尤其是在資本寒冬仍未過去，且沒有了全球大藥廠在前面沖鋒陷陣的情況下。
在半年報的電話會議上，康方生物創(chuàng)始人夏瑜就表示：“現(xiàn)在競爭格局發(fā)生變化，公司也沒有必要邁開步子往前沖，會適當收一收速度，更加審慎”。
天境生物也是如此。在半年報中，天境生物表示，將進一步分析2期臨床數(shù)據(jù)，并結(jié)合其它在研CD47抗體以評估后續(xù)開發(fā)策略。
也不奇怪。對于創(chuàng)新藥企來說，能夠開槍的次數(shù)始終是有限的。他們必須謹慎對待每一次開槍機會，確保上岸。不難預(yù)見，整個CD47領(lǐng)域的探索，或許也會放緩腳步。從這一點來說，市場也要保持足夠多的耐心。
只要天境生物、宜明昂科、康方生物這類勇敢的探索者持續(xù)在路上，CD47的未來必然會到來。
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