高景氣，將是穿越幽暗的一道最強光束。
在高景氣中尋找高景氣。創(chuàng)新藥是今后最具活力的行業(yè)之一，其中，減重降糖、NASH、阿爾茨海默癥、自免（白介素家族）是高景氣治療領(lǐng)域，而ADC是高景氣藥物類型。
ADC +免疫療法將替代50%化療+免疫療法，降低傳統(tǒng)化療的脫靶毒性，并提高藥效；ADC治療領(lǐng)域?qū)陌┌Y拓展至心血管、糖尿病、自身免疫、感染、神經(jīng)退行、罕見病，治療線也將進入一線治療并擴展到癌癥的早期階段。
未來的綜合型藥企，不可缺少ADC業(yè)務(wù)線。在沒有基礎(chǔ)研究支持下，國內(nèi)無法開辟原創(chuàng)的技術(shù)路線，對標以第一三共為代表的海外企業(yè)進行技術(shù)改良，是當前穩(wěn)妥的做法。
部分創(chuàng)新藥企ADC技術(shù)平臺及時迭代升級，新一輪洗牌開啟。
對ADC進行重點布局的恒瑞醫(yī)藥、藥明康德、華東醫(yī)藥均是醫(yī)藥50ETF（159838）的重倉股。
醫(yī)藥穿越周期的比較優(yōu)勢，逐步形成共識，一是不仰賴政策刺激，不需要被救，二是治療需求受到宏觀影響很小，三是海外業(yè)務(wù)被脫鉤的可能性小。隨著江浙滬發(fā)展創(chuàng)新藥的成功經(jīng)驗受到重視，政策和支付環(huán)境也將趨暖。據(jù)醫(yī)院用藥調(diào)研情況，8月中上旬手術(shù)量受到明顯影響，但8月下旬手術(shù)量僅有輕微的環(huán)比下降，這體現(xiàn)出醫(yī)療的剛性需求，預(yù)計上市藥企僅有Q3業(yè)績出現(xiàn)一定下滑。
醫(yī)藥處于（估值水平、基金倉位）歷史雙低，正是入局良機，醫(yī)藥50ETF（159838）聚焦頭部公司，其跟蹤的中證醫(yī)藥50指數(shù)，歷史表現(xiàn)好于中證醫(yī)藥指數(shù)，具有明顯的超額收益，是進行定投或長線布局的穩(wěn)妥選擇。
國外主要的ADC技術(shù)平臺 資料來源：第一三共、Seagen、Synaffix、ADC Therapeuticsc等各公司官網(wǎng)，藥研網(wǎng)，德邦研究所
隨機偶聯(lián)技術(shù)會產(chǎn)生具有不同DAR的ADC的異質(zhì)混合物，影響ADC藥物的均一性，導(dǎo)致療效下降。
隨機偶聯(lián)技術(shù)被淘汰，這意味著第一、二代ADC屬于過時產(chǎn)能，將逐步出清。
第三代ADC采用定點偶聯(lián)技術(shù)：獲得的產(chǎn)物均一性高并且可降低雜質(zhì)帶來的毒性及不穩(wěn)定性，具有同質(zhì)DAR（藥物抗體偶聯(lián)比）的ADC可提升藥代動力學(xué)表現(xiàn)，確保藥物在全身的最有效遞送及分配；使用全人源化抗體，而不是嵌合抗體，有助于最大限度地減輕免疫原性問題；采用高效有效載荷，從而進一步提高療效，第一三共DS-8201使用拓撲異構(gòu)酶I抑制劑載荷(DXd)優(yōu)于微管抑制劑MMAE，在血液中半衰期顯著縮短，有助于減少毒副作用產(chǎn)生，具有較高的膜穿透性，釋放后可穿透至鄰近腫瘤細胞，通過旁觀者效應(yīng)發(fā)揮殺傷作用。
Payload嘗試新型毒素或強毒素，Linker親水性設(shè)計、定點偶聯(lián)，這是海外主流ADC企業(yè)的發(fā)展方向。
把問題最大程度簡化，對標DS-8201，國內(nèi)ADC產(chǎn)品唯有進行等效或優(yōu)效的技術(shù)設(shè)計，才能保證足夠的競爭力。
邁威生物新一代定點偶聯(lián)技術(shù)平臺 IDDCTM，包含DARfinity定點偶聯(lián)技術(shù)，IDconnector接頭，LyOnly釋放結(jié)構(gòu)，以及 Mtoxin 的新喜樹堿類毒素，其實是針對第一三共技術(shù)平臺中接頭、毒素Dxd以及釋放單元GGFG進行改造優(yōu)化。
IDDCTM技術(shù)平臺下，ADC藥物具有更加均一的結(jié)構(gòu)，更加穩(wěn)定的抗體-毒素連接以及更加高效的藥物釋放以及更好的治療窗口。Mtoxin使用與德魯替康（Dxd）衍生物不同的新結(jié)構(gòu)喜樹堿類分子，具更好的拓撲異構(gòu)酶抑制活性、旁觀者殺傷效應(yīng)，并在不同腫瘤細胞株中體現(xiàn)出與德魯替康（Dxd）不同的腫瘤敏感度。
邁威生物9MW2921（Trop-2 ADC），7MW3711（B7-H3 ADC）是基于新一代定點偶聯(lián)技術(shù)IDDCTM平臺下的ADC新藥，不僅使用定點偶聯(lián)新技術(shù)，及新的連接子接頭，高效穩(wěn)定的釋放結(jié)構(gòu)，也具有全新結(jié)構(gòu)的喜樹堿新載荷。
百濟神州ADC 技術(shù)主要針對第一三共技術(shù)平臺中毒素Dxd、以及釋放單元GGFG 進行改造優(yōu)化。據(jù)安信證券對比，百濟神州ADC與第一三共DXd系列ADC藥物具有較為相似的結(jié)構(gòu)：接頭部分均為Mc接頭；釋放單元均在GGFG結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行優(yōu)化，其在第一個甘氨酸的羰基α位引入一個親水性基團；payload 均為依喜替康類似物，區(qū)別在于百濟神州在 Dxd 酰胺α位引入一個基團（例如亞甲基羥基），或者用一個環(huán)狀烷烴替換原有的亞甲基（例如四元環(huán)）。
百濟神州在ADC領(lǐng)域布局多個藥物，包括兩款自研產(chǎn)品B7H3-ADC、CEA-ADC，以及從映恩生物引進的B7H4-ADC和從Zymeworks引進的HER2雙抗ADCZW49。
恒瑞醫(yī)藥ADC技術(shù)僅針對第一三共技術(shù)平臺中毒素Dxd進行改造優(yōu)化，payload 均為依喜替康類似物，區(qū)別僅在于恒瑞醫(yī)藥在 Dxd 酰胺α位引入一個基團（例如環(huán)丙基）。恒瑞醫(yī)藥據(jù)此技術(shù)布局HER2、TROP2、Claudin 18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4多個靶點的 ADC 產(chǎn)品。SHR-A1811（HER2-ADC）針對HER2陽性乳腺癌和HER2低表達乳腺癌兩項適應(yīng)癥均處于臨床III期階段，早期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望2025年上市。
樂普生物創(chuàng)新的linker-payload平臺以“Hi-TOPi”的名稱今年8月亮相。Linker更穩(wěn)定，在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，在腫瘤細胞中高效釋放有效載荷；payload更有效，具有優(yōu)化的增強效力，其不是Pgp的底物，因此具有克服耐藥性的巨大潛力；療效與耐受性兼?zhèn)?，使用新型連接體有效載荷的ADC，在多種腫瘤類型的PDX中顯示出很強的抗腫瘤活性，并顯示出良好出色的安全性。
基于Hi-TOPi ADC 平臺，樂普生物開發(fā)出全球范圍內(nèi)FIC潛力的ADC肝癌靶向候選藥物MRG006A，預(yù)計2024年初中美同時遞交IND。創(chuàng)新型ADC還有MRG004A（國內(nèi)首個TF靶向ADC藥物）和MRG001（臨床進度領(lǐng)先的CD20靶向ADC藥物）。
樂普生物擁有自己的PD-1，將顯著強化ADC管線的競爭優(yōu)勢。
康寧杰瑞 ADC 技術(shù)主要是基于Synaffix ADC 技術(shù)、第一三共 ADC 技術(shù)進行優(yōu)化改造所得，擁有自有技術(shù)平臺的糖基化定點偶聯(lián)技術(shù)，采用一酶兩步法，相較于Synaffix 的兩酶三步法更為高效，產(chǎn)物更穩(wěn)定，payload 為 DNA 拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑 Dxd。重磅藥物JSKN003進入臨床II期，為新型靶向HER2雙表位的ADC，相比同類藥物具有更強的內(nèi)吞活性和旁觀者效應(yīng)以及更好的血清穩(wěn)定性，有效擴大治療窗。在HER2高表達和低表達細胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。
科倫博泰使用賴氨酸定點偶聯(lián)技術(shù)，SKB264、SKB315、七項臨床前ADC資產(chǎn)與默沙東達成合計百億美元的交易，SKB264完成同吉利德的TrodelvyR（戈沙妥珠單抗）的頭對頭研究，顯示出更高安全性和療效，有望成為首個上市的國產(chǎn)Trop-2 ADC。
現(xiàn)有核心管線的研發(fā)核心薛彤彤、蔡家強、肖亮已在2021年5月出走創(chuàng)辦宜聯(lián)生物?？苽惒┨┟媾R考驗有3個：一是證明平臺的力量，不再重演貝達藥業(yè)2017年7位高管離職后，自主研發(fā)難以為繼的遺憾；二是解決SHK264 NSCLC成藥性；三是默沙東在年內(nèi)如期啟動SKB264注冊研究。
百奧泰斷腕重生的故事值得在最后重點書寫。
2021年2月、3月，百奧泰相繼宣布終止2款A(yù)DC藥物BAT8001以及BAT8003的研發(fā)，被圍觀嘲笑。
這種與舊技術(shù)路線決裂的勇氣，其實非常難得。在砍掉主要模仿T-DM1的初代ADC管線后，百奧泰迅速升級ADC技術(shù)平臺：將毒素由MMAE更替為DXd，linker采用定點偶聯(lián)酶切可裂解，藥物脫落率低，穩(wěn)定性略優(yōu)于DS-8201。
百奧泰5個ADC研發(fā)項目進入臨床，其中BAT8006已在2023年8月讀出I/II期臨床研究劑量爬坡的早期數(shù)據(jù)，在國內(nèi)葉酸受體αADC賽道中進度第3，且小樣本的有效性數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于進度更快的兩個品種。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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