恒瑞創(chuàng)新藥再出海：打鐵仍需研發(fā)強(qiáng)！

這一兩年，集采導(dǎo)致恒瑞的仿制藥收入斷崖式下跌，醫(yī)保談判使得其創(chuàng)新藥業(yè)績(jī)?nèi)缋渌疂差^，在集采和醫(yī)保談判的陰霾下，恒瑞醫(yī)藥走過(guò)陣痛的2022年，面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)激烈的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)，恒瑞醫(yī)藥2023肉眼可見(jiàn)在加速“出?！睂ふ覚C(jī)會(huì)。

國(guó)內(nèi)首款TSLP單抗出海

8月14日，處于醫(yī)藥反腐旋渦中的恒瑞醫(yī)藥，發(fā)布利好消息。

根據(jù)恒瑞發(fā)布的公告，宣布日前已與美國(guó)One Bio達(dá)成協(xié)議，將具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類新藥SHR-1905注射液（以下簡(jiǎn)稱“SHR-1905”）項(xiàng)目有償許可給 One Bio。其中包括2150萬(wàn)美元的首付款和為SHR-1905的首個(gè)海外臨床Ⅱ期試驗(yàn)提供一定數(shù)量的樣品后獲得的350萬(wàn)美元的近期里程碑付款，后續(xù)研發(fā)及銷售里程碑款最高達(dá)10.25億美元，銷售額提成兩位數(shù)。

圖片來(lái)源：恒瑞官網(wǎng)

關(guān)于SHR-1905：半衰期長(zhǎng)

此次出海的SHR-1905是恒瑞自主研發(fā)且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素 （TSLP）單克隆抗體，可以阻斷炎癥細(xì)胞因子的釋放，抑制下游炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)，最終改善炎癥狀態(tài)并控制疾病進(jìn)展。

SHR-1905于2021年5月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開(kāi)展用于哮喘的臨床試驗(yàn)，2023年5月獲批開(kāi)展慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，目前均處于臨床Ⅱ期。

根據(jù)恒瑞的宣傳數(shù)據(jù)，SHR-1905經(jīng)過(guò)抗體工程改造，半衰期顯著延長(zhǎng)，可能達(dá)到半年乃至一年注射一次。SHR-1905針對(duì)哮喘適應(yīng)癥，首要終點(diǎn)觀察期為48周，三個(gè)給藥組分別給藥2次或4次，即為按照12周或24周一次給藥，給藥2—4支；針對(duì)慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應(yīng)癥，首要終點(diǎn)觀察期為24周，三個(gè)給藥組均為單次給藥，24周一次給藥，給藥1～2支。

我們知道，對(duì)于自身免疫疾病的藥物，尤其是哮喘這種困擾人群眾多的疾病，延長(zhǎng)半衰期具有顯著的臨床意義，SHR-1905有潛力適用于廣泛的重度哮喘。

關(guān)于TSLP單抗：SHR-1905有望同類最佳

TSLP是一種針對(duì)促炎性刺激（例如肺內(nèi)過(guò)敏原、病毒及其他病原體）產(chǎn)生的上皮細(xì)胞因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)中起著關(guān)鍵作用。TSLP驅(qū)動(dòng)下游T2細(xì)胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，導(dǎo)致炎癥和哮喘癥狀，TSLP也能激活參與非T2驅(qū)動(dòng)炎癥的多種類型細(xì)胞。因此，TSLP在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期上游活動(dòng)已被確定為在廣泛哮喘患者群體中的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

當(dāng)前，全球范圍內(nèi)只有一款由安進(jìn)與阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的TSLP單抗Tezspire（tezepelumab）在2021 年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。

Tezspire是通過(guò)阻斷胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂端發(fā)揮作用，用于治療年齡≥12歲的嚴(yán)重哮喘兒科患者和成人患者，也是一款首創(chuàng)的可持續(xù)顯著降低廣泛重癥哮喘患者群體病情惡化的生物制劑。

2022年Tezspire在日本和歐盟相繼獲批上市，根據(jù)財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，2022年Tezspire全球銷售額合計(jì)約為1.74億美元；2023年Q1 Tezspire 全球銷售額合計(jì)約為1.07億美元。

國(guó)內(nèi)并無(wú)TSLP單抗獲批上市，但自Tezspire獲批上市，為哮喘、鼻竇炎等呼吸系統(tǒng)疾病的藥物研究開(kāi)辟了一個(gè)新的方向，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多企業(yè)開(kāi)始關(guān)注并投身TSLP單抗的研發(fā)，目前，國(guó)內(nèi)賽道在研項(xiàng)目有安進(jìn)的Tezspire、正大天晴的TQC-2731、康諾亞/石藥集團(tuán)的CM326、科倫博泰的SKB378、荃信生物的QX-008-N、博奧信生物的BSI-045B和麥濟(jì)生物的MG-ZG122等，除Tezspire在國(guó)內(nèi)已進(jìn)展到臨床Ⅲ期，其余最快也只進(jìn)展到臨床Ⅱ期，恒瑞的SHR-1905在國(guó)內(nèi)的TSLP的研發(fā)是相對(duì)領(lǐng)先的。

在同類競(jìng)品中，恒瑞在SHR-1905的分子設(shè)計(jì)上是花了心思的，尤其對(duì)比率先上市的Tezspire，SHR-1905是抑制下游炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)，而Tezspire是在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂端發(fā)揮作用，基于差異化的分子設(shè)計(jì)，SHR-1905半衰期長(zhǎng)，有望成為Best-in-class產(chǎn)品，也是國(guó)內(nèi)首款成功出海的TSLP單抗。

出海新思路：

牽手小鮮肉，或許能放長(zhǎng)線釣大魚(yú)

License-out是一場(chǎng)雙向奔赴的藥物合作之旅。近年來(lái)，越來(lái)越多國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企廣泛地尋求與海外企業(yè)合作，甚至在藥物開(kāi)發(fā)早期就達(dá)成合作，互利共贏是合作雙方的美好夙愿。

但是出海路上有風(fēng)景更有風(fēng)浪，合作方的選擇無(wú)外乎兩種：體量大的醫(yī)藥巨頭和體量小的企業(yè)，而與大的企業(yè)合作并非就萬(wàn)無(wú)一失。

體量大的MNC經(jīng)常存在管理層的變更、管線與運(yùn)營(yíng)重心調(diào)整而重新調(diào)整藥物研發(fā)的優(yōu)先級(jí)導(dǎo)致引進(jìn)項(xiàng)目被限制等等，都有可能成為license-out的變數(shù)。例如，今年以來(lái)，已有百濟(jì)神州、加科思、基石藥業(yè)、凌科藥業(yè)等多家企業(yè)旗下創(chuàng)新藥的海外開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益遭海外藥企“退貨”。

在剛剛過(guò)去的7月，就有兩筆較大的License-out夭折。7月4日，加科思發(fā)布公告稱，艾伯維基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策的原因，決定終止與加科思就SHP2抑制劑的全球開(kāi)發(fā)與商業(yè)化達(dá)成的許可合作協(xié)議；7月12日，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭百濟(jì)神州發(fā)布也公告稱，經(jīng)雙方協(xié)議，終止了與諾華就歐司珀利單抗（ociperlimab）在相關(guān)國(guó)家和地區(qū)的獨(dú)家許可權(quán)益。

此次SHR-1905的成功出海，是恒瑞醫(yī)藥今年完成的第二筆海外授權(quán)交易。

今年2月，恒瑞宣布，將旗下EZH2抑制劑SHR2554除大中華區(qū)以外的全球授權(quán)，有償許可給Treeline Biosciences（簡(jiǎn)稱“Treeline”）。根據(jù)協(xié)議，Treeline將向恒瑞支付1100萬(wàn)美元的首付款，并將按開(kāi)發(fā)進(jìn)度向恒瑞支付累計(jì)不超過(guò)4500萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)里程碑款；進(jìn)入商業(yè)銷售階段以后，Treeline將根據(jù)實(shí)際年凈銷售額，向恒瑞支付累計(jì)不超過(guò)6.5億美元的銷售里程碑款，這是恒瑞醫(yī)藥2023開(kāi)年的第一筆海外授權(quán)交易。

縱觀恒瑞今年的兩筆License-out交易，不難發(fā)現(xiàn)合作的企業(yè)并非知名跨國(guó)企業(yè)或者國(guó)際醫(yī)藥巨頭，而是在相應(yīng)領(lǐng)域有自己特色的“小而美”企業(yè)。

恒瑞此次合作的One Bio，是今年剛成立的，但獲得恒瑞青睞是因?yàn)槠涫紫瘓?zhí)行官Khurem Farooq先生（諾華子公司 Gyroscope的前CEO）在業(yè)內(nèi)有20多年的藥物開(kāi)發(fā)和運(yùn)營(yíng)管理經(jīng)驗(yàn)，在加入 Gyroscope之前，他曾任羅氏子公司Genentech免疫學(xué)和眼科業(yè)務(wù)部門(mén)的高級(jí)副總裁，領(lǐng)導(dǎo)過(guò)多個(gè)免疫學(xué)和眼科領(lǐng)域藥物的研發(fā)和商業(yè)化。

與此同時(shí)，One Bio首席戰(zhàn)略官為Anthony Adamis博士，曾于2000年作為Eyetech Pharmaceuticals的共同創(chuàng)始人開(kāi)發(fā)了首個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于眼科疾病的抗VEGF藥物pegaptanib，曾領(lǐng)導(dǎo)過(guò)20多種藥物的全球臨床開(kāi)發(fā)，包括其在Genentech時(shí)領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的雷珠單抗以及托珠單抗，總之，管理層的強(qiáng)大免疫領(lǐng)域開(kāi)發(fā)和商業(yè)化能力正是One Bio的最大引力所在。

再看恒瑞與Treeline的合作，資料顯示，Treeline是由Josh Bilenker博士（禮來(lái)子公司LoxoOncology的前CEO及創(chuàng)始人）和JeffEngelman博士（諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的前腫瘤全球負(fù)責(zé)人）聯(lián)合創(chuàng)辦，創(chuàng)始人研發(fā)強(qiáng)項(xiàng)與恒瑞醫(yī)藥授權(quán)的EZH2抑制劑SHR2554的契合度較高。

都說(shuō)，在出海交易中，授權(quán)企業(yè)未來(lái)能不能“賺到錢”很大程度上取決于合作方的研發(fā)能力及商業(yè)化能力的給力程度，如此看來(lái)，恒瑞2023的兩筆出海交易的合作方的選擇，并非沖動(dòng)之舉，頗有自己的“小心思”。

此外，License-out模式靈活、高效，企業(yè)可以依靠首付款+里程碑費(fèi)用+銷售來(lái)獲得利潤(rùn)，很快補(bǔ)充藥企資金。但恒瑞的這兩筆出海交易，首付款都不高，進(jìn)入商業(yè)化階段后的銷售里程碑款占大頭，顯然，恒瑞想要的遠(yuǎn)非眼下的“蠅頭小利”，而是該產(chǎn)品未來(lái)所帶來(lái)的廣闊的市場(chǎng)價(jià)值，這也促進(jìn)合作方更加全力以赴去開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)的產(chǎn)品。

研發(fā)實(shí)力是“鐵打的后盾”

成功出海有時(shí)需要一點(diǎn)點(diǎn)運(yùn)氣，但最重要的始終是產(chǎn)品核心競(jìng)爭(zhēng)力。

產(chǎn)品核心競(jìng)爭(zhēng)力取決于企業(yè)的核心研發(fā)能力。近十年，恒瑞醫(yī)藥累計(jì)研發(fā)投入292億元，位居全國(guó)醫(yī)藥行業(yè)前列，即使在近兩年業(yè)績(jī)下滑的情況下，恒瑞醫(yī)藥在研發(fā)支出上依舊毫不手軟，2017—2022年，研發(fā)支出由17.59億元快速增長(zhǎng)至2022年的63.46億元。2022年研發(fā)投入63.46億元，占營(yíng)收比重高達(dá)29.83%。恒瑞醫(yī)藥長(zhǎng)期高額的研發(fā)投入，恒瑞醫(yī)藥儲(chǔ)備了豐富的創(chuàng)新藥管線。

目前處于NDA及III期的創(chuàng)新藥達(dá)十余款，近期IL-17A單抗夫那奇珠單抗注射液、JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼片、PCSK9單抗瑞卡西單抗的上市申請(qǐng)相繼獲得受理，預(yù)計(jì)恒瑞在自免及代謝等領(lǐng)域?qū)⒅饾u進(jìn)入收獲期，長(zhǎng)期成長(zhǎng)動(dòng)力充足。

或許恒瑞的下一款出海的產(chǎn)品，已在孕育中。

參考資料：

1、恒瑞官網(wǎng)、財(cái)報(bào)

2、《說(shuō)說(shuō)恒瑞出海的TSLP單抗》藍(lán)精靈壹號(hào)，2023年8月15日

3、《創(chuàng)新藥大事件｜ 恒瑞醫(yī)藥出海記》金融界上市公司研究院，2023年2月15日