近日，葛蘭素史克（GSK）在中國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)：一款靶向BCMA的ADC藥物Blenrep，用于治療在復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤。值得注意的是，這是一款在美國(guó)被要求退市的產(chǎn)品。BCMA，也稱為TNFRSF17或CD269，是TNF受體超家族17的成員，在晚期B淋巴細(xì)胞和惡性漿細(xì)胞表面高表達(dá)，在造血干細(xì)胞上表達(dá)水平低，在非造血細(xì)胞中無(wú)表達(dá)，是MM新藥研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。2020年8月6日，葛蘭素史克（GSK）的Blenrep獲FDA加速批準(zhǔn)，作為單藥療法用于五線治療難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這是全球第一個(gè)獲批的BCMA靶向的ADC藥物。但是這次Blenrep僅僅是通過(guò)加速批準(zhǔn)的途徑獲得批準(zhǔn)上市的，上市后需要繼續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證性臨床，F(xiàn)DA要根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，來(lái)決定是轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)還是做撤回批準(zhǔn)處理。當(dāng)時(shí)，業(yè)界對(duì)于這款藥物的未來(lái)走向就并不十分看好，主要原因在于其略顯平庸的前期臨床數(shù)據(jù)以及安全性問(wèn)題。Blenrep的加速獲批，是基于此前的II期數(shù)據(jù)，ORR只有32%，響應(yīng)率并不算高，并且Blenrep還有嚴(yán)重的副作用——視力喪失，這也使得這款產(chǎn)品自“出生”就帶上了FDA的黑框警告。最終，這款A(yù)DC藥物的走勢(shì)非常符合業(yè)界預(yù)期：2022年11月7日，Blenrep的驗(yàn)證性III期臨床DREAMM-3試驗(yàn)宣告失敗，無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 的主要終點(diǎn)未能達(dá)到。與對(duì)照組相比，雖然Blenrep組的mPFS更長(zhǎng)（11.2個(gè)月 VS 7個(gè)月），但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。Blenrep組與對(duì)照組ORR分別為41%和36%；12個(gè)月DOR率分別為76.8%和48.4%，中位DOR未達(dá)到；安全性方面與此前所報(bào)告的一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。這個(gè)臨床結(jié)果公布的15天后，葛蘭素史克應(yīng)FDA要求，迅速宣布將該藥物撤出美國(guó)市場(chǎng)。Blenrep也由此獲得了一項(xiàng)并不值得驕傲的記錄：自FDA的“加速批準(zhǔn)”政策成立以來(lái)，最快實(shí)現(xiàn)退市的一款藥物。事實(shí)上，即使沒(méi)有遭到退市處理，Blenrep這款A(yù)DC藥物的商業(yè)化前景也有點(diǎn)黯淡：2021年Blenrep銷售額8900萬(wàn)英鎊，2022年前三季度為9100萬(wàn)英鎊，在全球已經(jīng)獲批的十幾款A(yù)DC藥物中并不顯眼。主要的原因在于，靶向BCMA靶點(diǎn)的治療手段的競(jìng)爭(zhēng)很激烈：自2021年起，2款BCMA CAR-T和1款BCMA/CD3雙抗藥物相繼獲批，BCMA CAR-T療法Abecma的ORR為72%；另一款BCMA CAR-T療法carvykti ORR達(dá)到了98%；BCMA/CD3雙抗TECVAYLI的ORR為61.8%。
相比之下，ADC這一技術(shù)路徑針對(duì)BCMA靶點(diǎn)目前的治療效果，明顯要相形見絀。
Blenrep并不是唯一失敗的BCMA ADC藥物，包括阿斯利康的MEDI2228和安進(jìn)的AMG 224，也都是因?yàn)榘踩詥?wèn)題而被中途放棄的BCMA ADC。但是GSK似乎并沒(méi)有徹底放棄Blenrep，盡管在美國(guó)遭遇退市，但是GSK仍然堅(jiān)持這款藥物在歐洲的銷售。此次在中國(guó)啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)，說(shuō)明GSK對(duì)于這款藥物在中國(guó)的前景還是抱有一定的預(yù)期。這款藥物在中國(guó)市場(chǎng)的最終結(jié)局，值得保持關(guān)注。
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