雖PD-1賽道看似沉寂許久,已是過去式,可任何一點(diǎn)風(fēng)吹草動(dòng)卻仍能引無數(shù)人密切關(guān)注!
7月25日,恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑“卡瑞利珠單抗”聯(lián)合“阿帕替尼(艾坦)”對(duì)比索拉非尼用于治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌的全球多中心III期臨床研究(CARES-310研究)主論文在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》。
圖片來源:THE LANCET原文發(fā)表截圖
據(jù)悉,恒瑞CARES-310研究是《柳葉刀》創(chuàng)刊200年來,首次由中國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的腫瘤國(guó)際際III期臨床研究問鼎,其意義不僅是一次“零的突破”,更是具有廣泛的國(guó)際、國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)影響的事件。
同時(shí),在今年5月,恒瑞醫(yī)藥合作伙伴Elevar Therapeutics宣布,已向FDA提交“雙艾”治療一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者的新藥申請(qǐng)。
此次“雙艾”榮登《柳葉刀》,能助力“雙艾”叩開FDA大門?國(guó)產(chǎn)PD-1出海之旅提速?
“雙艾”:晚期肝癌一線治療最長(zhǎng)OS獲益組合
卡瑞利珠單抗是一種自主研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體,結(jié)構(gòu)獨(dú)特、具有高親和力和高受體占有率,于2019年5月獲批上市,此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批8個(gè)適應(yīng)癥,且均已納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄,是目前獲批適應(yīng)癥數(shù)量和醫(yī)保覆蓋范圍領(lǐng)先的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品之一。
阿帕替尼是一款針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,能夠高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn),阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),強(qiáng)力抑制腫瘤血管的生成,于2014年10月獲批上市,目前有2個(gè)適應(yīng)癥獲批,分別針對(duì)晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌、晚期肝細(xì)胞癌。
阿帕替尼與具有增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)功能和細(xì)胞毒性作用的卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用,相輔相成,可顯著增強(qiáng)抗腫瘤的作用。通過臨床I期和II期研究,充分探索了阿帕替尼在不同瘤種與卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用的劑量及其安全性,確定采用“阿帕替尼250mg低劑量聯(lián)合卡瑞利珠單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量”用于治療晚期肝細(xì)胞癌,可以實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的療效。
眾所周知,OS是晚期肝癌最重要的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和金標(biāo)準(zhǔn)。
CARES-310研究顯示,“雙艾”對(duì)比索拉非尼作為一線治療可以顯著延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。其中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為5.6個(gè)月,中位總生存期(mOS)為22.1個(gè)月(索拉非尼組為15.2個(gè)月),將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 48.0%,患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%。
“雙艾”聯(lián)合治療方案的客觀緩解率(ORR)為25.4%、疾病控制率(DCR)為78.3%(基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)),且安全性可控,耐受性良好。
另外,恒瑞雙艾屬于”PDX+TKI”,更類似于默沙東“可樂”組合(帕博利珠單抗+侖伐替尼),而可樂的一線HCC III期(Leap-002)研究未達(dá)到總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)的雙重主要終點(diǎn),于2022年8月3日宣告失敗。
雙艾則超越“可樂“組合,達(dá)到了OS和PFS雙主要終點(diǎn)設(shè)計(jì)要求,而OS為腫瘤臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn),不存在終點(diǎn)不合適問題。
據(jù)悉,肝癌一線新標(biāo)準(zhǔn)羅氏“T+A”(阿替利珠單抗+貝伐珠單抗)于2020年5月底在美國(guó)獲批上市,在頭對(duì)頭試驗(yàn)中,“T+A”組合療法的mOS為19.2個(gè)月,12個(gè)月OS率67.2%,mPFS為6.8個(gè)月,ORR為27.3%,CR為5.5%,DCR為73.6%,3-4級(jí)TRAE發(fā)生率為57%。
恒瑞雙艾與羅氏“T+A”用于晚期HCC(一種高死亡率的原發(fā)性肝癌)的一線對(duì)比數(shù)據(jù),恒瑞雙艾組合確實(shí)可圈可點(diǎn),“雙艾”組合獲得了現(xiàn)已公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵性研究最長(zhǎng)的中位OS。
“雙艾”引領(lǐng)恒瑞加入國(guó)產(chǎn)PD-1出海大軍
近年來,受藥品集采和醫(yī)保談判的影響,PD-1價(jià)格整體下降,市場(chǎng)空間急劇縮水。根據(jù)公開數(shù)據(jù),“PD-1四小龍”2022年全年攬收國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)份額不足86.01億元,相比于2021年逼近90億元以及2020年約93億的市場(chǎng)份額而言,逐年降低。
另一方面,由于國(guó)內(nèi)PD-1的研發(fā)并沒有專利掣肘,許多玩家蜂擁而至,導(dǎo)致PD-1藥物獲批適應(yīng)癥同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重,國(guó)產(chǎn)PD-1賽道愈發(fā)擁擠,有些藥企逐漸陷入騎虎難下的局面。出海,成了國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)尋求突破的關(guān)鍵之路。
以恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗為例,作為國(guó)內(nèi)曾經(jīng)最炙手可熱的PD-1,2020年為恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)下了48億元的銷售金額。但是,進(jìn)入2021年后,銷售金額不升反降至41.41億元。到了2022年,在全國(guó)集采浪潮下,PD-1報(bào)價(jià)一再穿破地板價(jià),似乎銷售業(yè)績(jī)承壓,恒瑞醫(yī)藥甚至都沒有再披露相關(guān)數(shù)據(jù)。
如今,恒瑞醫(yī)藥成為繼信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、康方生物之后,第五家正式向 FDA 提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1藥企。
2021年5月,信達(dá)生物制藥和禮來制藥共同宣布,F(xiàn)DA已經(jīng)正式受理由雙方共同合作研發(fā)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物信迪利單抗(sintilimab)聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線治療的新藥上市申請(qǐng)((BLA)。
同樣是2021年5月,康方生物與中國(guó)生物制藥有限公司共同宣布,雙方共同開發(fā)的PD-1單抗藥物派安普利單抗(Penpulimab)三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(NPC),已經(jīng)向FDA啟動(dòng)提交BLA。此前,基于派安普利在臨床研究體現(xiàn)出的良好數(shù)據(jù),派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認(rèn)定和快速審批通道資格。
2021年9月,百濟(jì)神州宣布,F(xiàn)DA已受理其抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗的新藥上市申請(qǐng)(BLA),用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)患者。
2021年10月,君實(shí)生物/Coherus宣布,F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的兩項(xiàng)適應(yīng)癥的BLA。
這些闖關(guān)FDA的PD-1藥物目前都在國(guó)內(nèi)上市,國(guó)內(nèi)審批比FDA更“寬容”,任何新藥無論在國(guó)內(nèi)如何風(fēng)生水起,到FDA門前,似乎得把自己放回起點(diǎn),接受FDA的嚴(yán)格審批,因此國(guó)產(chǎn)PD-1藥物“出海”征途注定充滿波折。
2022年3月,F(xiàn)DA拒絕了信達(dá)生物信迪利單抗在新診斷非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)適應(yīng)癥上市申請(qǐng),并對(duì)信達(dá)合作伙伴禮來僅使用中國(guó)的關(guān)鍵數(shù)據(jù),并宣布在批準(zhǔn)之前,必須進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn),證明該藥對(duì)美國(guó)患者有效,這對(duì)其他想要出海的國(guó)產(chǎn)藥品提醒了警鐘,如果要走向國(guó)際市場(chǎng),似乎還需要全球多中心的臨床試驗(yàn)。
此外,君實(shí)生物的特瑞普利單抗的審評(píng)決議一再推遲、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗因?yàn)樾鹿谝咔樵斐傻腇DA審評(píng)旅行限制而推遲審評(píng)決定,都還在焦灼地等待最終回復(fù)。
截止目前,PD-1的FDA大戰(zhàn)一度僵局之中,恒瑞在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn),迎難而上,帶著“當(dāng)家花旦”闖關(guān)FDA,加入國(guó)產(chǎn)PD-1出海大軍,“雙艾”療法成了目前恒瑞醫(yī)藥管線中最接近出海的藥物。
我們知道,“雙艾”的CARES-310研究是全球13個(gè)國(guó)家/地區(qū)的95家中心共同參與,除去中國(guó),法國(guó)、德國(guó)、美國(guó)、意大利、韓國(guó)、西班牙等重要?dú)W美市場(chǎng)都有參與中心,大概率不存在信迪利單抗被FDA拒絕的多中心臨床試驗(yàn)問題。另外,當(dāng)下疫情已經(jīng)褪去,因疫情而推遲審評(píng)似乎也不再是阻礙。
總之,“雙艾”也是恒瑞想要突破目前國(guó)產(chǎn)PD-1出海窘境的奮力一搏,恒瑞的加入,或帶來新一輪的國(guó)產(chǎn)PD-1出海破冰之戰(zhàn)。
出海破冰不易,且行且努力
美國(guó)作為全球藥品監(jiān)管水平最高且新藥銷售額最高的國(guó)家,F(xiàn)DA是藥企們心中能讓新藥打開全球市場(chǎng)大門,實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥高投入、高回報(bào)這一閉環(huán)的“捷徑”。FDA嚴(yán)格的門檻,無形間將很多創(chuàng)新藥拒之門外,闖關(guān)FDA并非創(chuàng)新藥全球化的必經(jīng)之路。
誠(chéng)如百濟(jì)神州的替雷利珠單抗在漫長(zhǎng)FDA之旅困頓中,采取多方式“出?!?,不僅踏足美國(guó),替雷利珠單抗的全球化的腳步跨越了多個(gè)國(guó)際市場(chǎng)。
目前,替雷利珠單抗已經(jīng)在全球8個(gè)國(guó)家或地區(qū)遞交了新藥上市申請(qǐng),這些地區(qū)包括美國(guó)、歐盟、英國(guó)、瑞士、澳大利亞、新西蘭、韓國(guó)、巴西等;申報(bào)適應(yīng)癥則包括食管鱗癌(ESCC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)等多個(gè)重要領(lǐng)域。其中澳大利亞和歐洲地區(qū)也將在今年內(nèi)取得相關(guān)監(jiān)管決定。
不僅百濟(jì)神州,國(guó)內(nèi)其他PD-1 企業(yè)也早已開始把目光投向美國(guó)之外的地區(qū),例如君實(shí)生物將特瑞普利單抗的北美和加拿大權(quán)益授予 Coherus,歐洲則自主提交上市申請(qǐng);此外,從去年年末到今,通過3筆交易將海外布局拓展到了中東、南非、北非、東南亞等地區(qū)。
此外,康方生物也在今年的4月宣布,其與正大天晴共同合資的正大天晴康方和Specialised Therapeutics(ST)簽署了一項(xiàng)合作與許可協(xié)議,授予 ST 派安普利單抗在澳大利亞、新西蘭、巴布亞新幾內(nèi)亞,以及新加坡、馬來西亞等東南亞11個(gè)國(guó)家的獨(dú)家銷售權(quán)。正大天晴康方仍保留派安普利單抗在全球范圍內(nèi)的開發(fā)權(quán)益。
從整個(gè)創(chuàng)新藥發(fā)展的路徑來看,包括PD-1在內(nèi)的創(chuàng)新藥“出?!币咽谴髣?shì)所趨,國(guó)產(chǎn)PD-1藥物在為走出國(guó)門,走向世界而努力探索。
在躁動(dòng)的PD-1江湖,恒瑞的雙艾闖關(guān)FDA,也算是從狂熱到冷靜之后,以平常心態(tài)去參與的一次海外對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥開發(fā)能力的大考。
“雙艾”登頂《柳葉刀》不僅對(duì)于恒瑞甚至對(duì)于整個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1市場(chǎng)信心的提振也有極大作用。
但“雙艾”的FDA之旅是否順利,依舊充滿未知數(shù),至于誰能成為國(guó)產(chǎn)PD-1的FDA破冰者,我們拭目以待。
參考資料:
1. 《恒瑞的雙艾療法在美申報(bào):是擺爛還是豪賭?》深藍(lán)觀,2023年5月24日
2. 《重磅!恒瑞醫(yī)藥“雙艾”研究成果榮登《柳葉刀》主刊》恒瑞醫(yī)藥,2023-07-25
來源:藥智頭條 ,作者米朵
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