當(dāng)一家公司的技術(shù)遙遙領(lǐng)先，徹底帶熱這個行業(yè)，追趕者們應(yīng)該怎么辦？
自然是差異化競爭。
這就是ADC領(lǐng)域正在上演的故事。第一三共帶火ADC整個賽道之后，所有人一擁而上，企圖用差異化技術(shù)布局，分得一杯羹。
ADC市場注定將風(fēng)起云涌。畢竟，ADC可升級空間實在太多，連接子、毒素、抗體之間的更換都有可能帶來不同結(jié)果。
即便是第一三共卡住身位的HER2-ADC領(lǐng)域，依然有突圍空間。包括恒瑞醫(yī)藥在內(nèi)的國內(nèi)企業(yè)，便開啟變身大賽。
不過，熱鬧之外，也需要留有幾分理性。畢竟，藥物的研發(fā)就像是解題，只有當(dāng)答案真正出爐的時候，才有可能上岸。在此之前，任何步驟都可能是徒勞的。
在ADC領(lǐng)域，看似邏輯嚴謹?shù)慕忸}思路，有時候可能只是“死胡同”。即使早期數(shù)據(jù)極為優(yōu)異，但隨著臨床推進，局勢大變未嘗沒有可能。
已經(jīng)成立二十余年的老勁旅Mersana，就詮釋了一場ADC領(lǐng)域典型的翻車事件。
/ 01 /
聚光燈下的“顛覆者”
一家biotech尚未有管線上市，又該如何證明自己的價值？
答案大致分為：管理層是否擁有足夠光鮮的履歷？公司是否具備解決痛點的技術(shù)？以及，研發(fā)管線有沒有得到大藥廠的背書？
而Mersana，恰恰擁有“豪華三件套“。
首先，是經(jīng)驗豐富的管理層。從研發(fā)到臨床，Mersana的相關(guān)部門負責(zé)人，均來自頂尖大藥廠。例如，臨床開發(fā)環(huán)節(jié)的楊旭博士，之前在百時美施貴寶工作。根據(jù)公司官網(wǎng)表述，楊旭在O藥的臨床開發(fā)過程中，起到了“關(guān)鍵作用”。
其次，解決痛點的技術(shù)平臺。在傳統(tǒng)的ADC療法中，具有癌癥細胞靶向能力的單克隆抗體與細胞毒性有效載荷結(jié)合，當(dāng)分子進入腫瘤細胞時，細胞毒性有效負載被釋放，殺死細胞。這里有兩個限制；一是脫靶毒性，二是僅具有細胞毒性的有效載荷。
Mersana試圖通過使用其平臺，開發(fā)更具針對性的療法來克服這兩個限制，并創(chuàng)造ADC攜帶免疫刺激有效載荷而不是細胞毒性有效載荷的能力?；谶@一目的，Mersana打造了DolaLock、Dolaflexin、Dolasynhen和Immunosynhen四大平臺。
最后，是大藥企的背書?；诩夹g(shù)平臺，Mersana搭建了極為豐富的管線。這些管線也成功吸引到大藥廠的目光。
例如，2022年8月9日，葛蘭素史克以1億美元的首付款，最高13.6億美元的里程碑款，拿下了Mersana公司的床前HER2-ADC藥物XMT-2056。除了葛蘭素史克，Mersana合作的對象還包括默沙東、強生等頂級藥廠。
毫無疑問，Mersana是一家處在舞臺中央、聚光燈下的ADC公司。而其上市后的高光時刻是2020年9月，公司市值接近30億美金，超過200億人民幣。
不過，輝煌注定只屬于過去。
/ 02 /
暫未能經(jīng)受住考驗
2023年以來，Mersana遭遇的打擊可謂是接二連三。
被葛蘭素史克寄予厚望的XMT-2056，就途生變故。XMT-2056的特點，是將毒素替換成了STING激動劑。通過利用ADC策略，可以實現(xiàn)全身給藥，使得STING激活先天免疫系統(tǒng)，以殺傷腫瘤。
XMT-2056的DAR（藥物抗體比）為8，較高的DAR使得它在臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)不錯，不管是在HER2高表達還是低表達模型中，都表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。
但不可忽視的一點是，ADC藥物強大的抗腫瘤活性往往與高毒性相伴。在XMT-2056的臨床試驗中，XMT-2056剛剛對第二位患者進行最低劑量的測試，就出現(xiàn)了一例死亡事件。
這也意味著，XMT-2056的藥物治療窗口極窄，用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異，就可能導(dǎo)致治療失敗或嚴重的不良反應(yīng)。就這一點來看，XMT-2056似乎很難有未來。
今年3月份，隨著臨床暫停消息的公布，Mersana股價跌幅超過10%。這還只是開始，真正的打擊，是其首發(fā)NaPi2bADC的進展。
在7月27日，公司宣布首發(fā)管線NaPi2bADC新藥XMT-1536的UPLIFT臨床試驗未達到其主要終點。
對于NaPi2b陽性人群，研究者評估和IRR評估的ORR率分別為15.6%和16.3%。相比于1期臨床，該結(jié)果數(shù)據(jù)大幅下滑。這一消息，讓Mersana股價單日跌幅達到了72%。
對于Mersana來說，這或許又是一項技術(shù)不過關(guān)引發(fā)的翻車事件。實際上，早在今年6月15日，Mersana就宣布，治療卵巢癌的三期臨床UP-NEXT和一期臨床UPGRADE-A部分暫停，原因是發(fā)生了嚴重的出血事件。受這個消息影響，Mersana股價當(dāng)天同樣大跌近60%。
在一連串的打擊之下，Mersana股價距離高點跌幅已達96%。如今，這家明星公司，昔日光環(huán)早已不再，也過上了裁員的日子。
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一場ADC領(lǐng)域的典型翻車事件
Mersana遭遇的打擊，可以說是ADC領(lǐng)域的典型翻車事件。
結(jié)構(gòu)的特殊性，決定了ADC的連接子、毒素、抗體三部分，都有改進空間。換句話說，任何一部分都有故事可講。
Mersana就是一家極其典型的公司，基于痛點給出解決之道，并且擁有豪華的管理層陣容、大藥企背書。看起來，Mersana的成功是水到渠成之事。
但顯而易見的是，ADC領(lǐng)域的機會雖然肉眼可見，但門檻絕對不低。
ADC藥物的研發(fā)不是簡單的算術(shù)題，看似簡單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1＞3的關(guān)系，而是涉及到復(fù)雜而精巧的作用機制，牽一發(fā)而動全身。
基于技術(shù)的改造，并不總是能夠變成實際。這也是國內(nèi)藥企進軍ADC領(lǐng)域，必須要注意的風(fēng)險。
ADC領(lǐng)域火熱的當(dāng)下，國內(nèi)藥企也在加碼ADC藥物研發(fā)。像Mersana擁有“豪華三件套”的藥企不在少數(shù)。
更甚至，還有藥企宣稱自己擁有超高的客觀緩解率、極為突出的安全性......這些海外大廠沒能突破的桎梏，已然成了國產(chǎn)ADC的“家常便飯”。
當(dāng)然，這些數(shù)據(jù)可能只是來源于一期臨床，或是臨床前數(shù)據(jù)。從根本意義上來說，大部分企業(yè)的能力尚處于有待驗證階段。
而Mersana的隕落，給火熱的ADC領(lǐng)域敲醒了警鐘。越是熱鬧的時候，越需要理性的聲音。
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