瘧疾疫苗，mRNA新戰(zhàn)場(chǎng)？

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迫切的瘧疾疫苗需求

盡管大部分國(guó)家已經(jīng)通過非疫苗的手段實(shí)現(xiàn)了瘧疾的清除，但在非洲、亞洲南部和南美洲等熱帶發(fā)展中國(guó)家，瘧疾依舊十分猖獗。

根據(jù)WHO 2020年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，全球估計(jì)有2.41億病例和62.7萬人因感染瘧疾死亡。據(jù)估計(jì)，瘧疾流行國(guó)家的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)損失高達(dá)每年1.3%，非洲每年因瘧疾造成的生產(chǎn)力損失估計(jì)為120億美元。

這也是為何，青蒿素及其衍生物的發(fā)現(xiàn)和使用，可以獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的原因。至今，人們對(duì)于瘧疾依舊缺乏有力的防御手段，尤其是疫苗的研發(fā)。

截至目前，僅有兩款瘧疾疫苗投入使用。

應(yīng)用最早的是葛蘭素史克的RTS/AS01，但它對(duì)接種者的保護(hù)效力有限。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雖然其第一年的保護(hù)效力為51%，但在接受第三劑疫苗后18個(gè)月，疫苗對(duì)臨床瘧疾的效力下降為39%，對(duì)嚴(yán)重瘧疾的效力為29%。

今年4月，由牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的R21/Matrix-M于加納上市。該疫苗可以編碼R21抗原，并使用Matrix-M作為佐劑，可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，延長(zhǎng)免疫反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。

根據(jù)IIb期試驗(yàn)表明，該疫苗的保護(hù)效力為77%。雖然相較于葛蘭素史克的瘧疾疫苗，R21/Matrix-M保護(hù)效率已經(jīng)大幅提升，但也僅僅超過WHO要求的及格線（75%）。

可用手段較少也不奇怪，瘧疾疫苗的研發(fā)堪稱超級(jí)hard模式。

因?yàn)榀懺x具有復(fù)雜的生命周期，這導(dǎo)致其每個(gè)生活時(shí)期有多種抗原。因此，疫苗并不總是一直有效。

更何況，瘧疾疫苗抗原設(shè)計(jì)，又具有抗原結(jié)構(gòu)多樣、結(jié)合表位差異大、不同宿主的免疫反應(yīng)不盡相同等重重挑戰(zhàn)，因此研制較為困難。

與此同時(shí)，瘧原蟲又有許多種類，因此也存在多種瘧原蟲同時(shí)感染的現(xiàn)象。因此，只針對(duì)一種瘧原蟲的疫苗可能會(huì)無效，甚至可能給其他種瘧原蟲提供更快、更多的繁殖機(jī)會(huì)

諸多因素，導(dǎo)致了瘧疾疫苗依然有待藥企攻堅(jiān)。這是mRNA技術(shù)的挑戰(zhàn)所在，但也是機(jī)遇所在。

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mRNA選手的攻堅(jiān)戰(zhàn)

選擇入局這場(chǎng)攻堅(jiān)戰(zhàn)的選手，并不算多。

截至目前，針對(duì)瘧疾的mRNA疫苗的臨床前研究仍然很少。進(jìn)展較為居前的，是BioNTech。

去年12月，BioNTech啟動(dòng)瘧疾疫苗項(xiàng)目BNT165b1的Ⅰb期臨床試驗(yàn)。不過，對(duì)于BioNTech來說，BNT165b1只是瘧疾疫苗的一個(gè)探索起步階段。

根據(jù)其規(guī)劃，其設(shè)立的BNT165項(xiàng)目希望開發(fā)一種開發(fā)一種多抗原瘧疾疫苗候選疫苗，而BNT165b1只是項(xiàng)目落地的第一步。

在藥企之外，一些大學(xué)的科研機(jī)構(gòu)也在同步入局。

例如，喬治華盛頓大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)由Drew Weissman（mRNA技術(shù)的先驅(qū)之一）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，也在布局mRNA瘧疾疫苗系列，并且希望通過針對(duì)寄生蟲生命周期的不同階段來預(yù)防寄生蟲的感染和傳播。

雖然進(jìn)展緩慢，但根據(jù)一些臨床前數(shù)據(jù)來看，mRNA疫苗針對(duì)瘧疾似乎擁有足夠的潛力。日前，新西蘭費(fèi)里爾研究所、馬拉漢醫(yī)學(xué)研究所等多個(gè)機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)表在Nature Immunology 期刊的研究，就揭示了這一點(diǎn)。

肝臟是預(yù)防瘧疾的重要器官。瘧疾的寄生蟲主要在肝細(xì)胞中發(fā)育和繁殖，進(jìn)而對(duì)紅細(xì)胞造成感染引起疾病癥狀，而肝臟組織駐留記憶T細(xì)胞（Trm細(xì)胞）可以控制肝期感染。

所以，該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)整個(gè)瘧疾蛋白進(jìn)行編碼，并通過佐劑（經(jīng)修飾后的α-半乳糖神經(jīng)酰胺）激活肝臟Trm細(xì)胞，使得這種存在于肝臟內(nèi)的記憶T細(xì)胞對(duì)瘧疾各階段形態(tài)均有反應(yīng)，及時(shí)喚醒免疫系統(tǒng)。

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，未感染瘧疾的15只小鼠接受該疫苗后，14只未感染瘧疾；而在已感染瘧疾的小鼠中9只受到保護(hù)。

雖然最新的研究結(jié)果仍處于動(dòng)物試驗(yàn)階段，但mRNA疫苗在瘧疾領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)體現(xiàn)。通過研究人員的逐步探索，mRNA瘧疾疫苗也將不斷向前。

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需要挺進(jìn)更多“無人區(qū)”

新冠疫苗的爆火，讓mRNA技術(shù)走上臺(tái)前。但一個(gè)不容忽視的事實(shí)是，在新冠疫苗之后，mRNA技術(shù)又迅速降溫，亟需一場(chǎng)勝利來證明自己。

整體上，mRNA技術(shù)在預(yù)防性疫苗的研發(fā)熱門領(lǐng)域，主要是針對(duì)現(xiàn)有疫苗的改良。例如，流感疫苗是布局最多的領(lǐng)域。

一個(gè)不容忽視的現(xiàn)實(shí)桎梏是，mRNA技術(shù)并不是萬能的。

在流感疫苗領(lǐng)域，Moderna公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，相比于滅活疫苗，其mRNA流感疫苗mRNA-1010針對(duì)甲型流感病毒領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)有限；針對(duì)乙型流感病毒，效果可能不如滅活疫苗。

而在RSV疫苗領(lǐng)域，雖然mRNA技術(shù)也是上岸的領(lǐng)先者，但效果相比重組蛋白技術(shù)，同樣處于劣勢(shì)地位。也正因此，mRNA技術(shù)在RSV領(lǐng)域的落地，并沒有真正提振市場(chǎng)對(duì)mRNA的信心。

mRNA技術(shù)，需要開拓更多預(yù)防性疫苗的新戰(zhàn)場(chǎng)。海外企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)在瘧疾疫苗領(lǐng)域的嘗試，對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)來說未嘗不是一個(gè)啟示。

如瘧疾、黃熱病等在國(guó)內(nèi)較為少見的疾病，在海外市場(chǎng)還存在著巨大的空缺，而mRNA疫苗在這些領(lǐng)域的應(yīng)用前景是值得期待的。

或許，國(guó)內(nèi)mRNA企業(yè)可以改變賽道，選擇這些適應(yīng)癥作為研發(fā)的開始，既能避免過于激烈的賽道競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)也能為自己的技術(shù)平臺(tái)積累經(jīng)驗(yàn)。

厚積薄發(fā)，未嘗不是一種突圍路徑。

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