TROP2,是HER2之后ADC領(lǐng)域最火熱的靶點(diǎn)之一。
從阿斯利康到吉利德再到默沙東,大藥企們不斷入局,讓?xiě)?zhàn)火越燒越旺。這其中,自然包括不少國(guó)內(nèi)藥企,包括科倫博泰、多禧生物等。
但就在所有人牟足全力奔向TROP2 ADC賽道時(shí),領(lǐng)頭羊之一的阿斯利康,猝不及防地“跌倒”了。
7月3日,阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062,治療晚期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床數(shù)據(jù),結(jié)果喜憂參半:
該藥物只達(dá)到了一個(gè)臨床終點(diǎn),并且可能存在安全性問(wèn)題。
目前,還不能斷言,該結(jié)果是不是“假摔”,但資本市場(chǎng)已經(jīng)用腳投票:阿斯利康股價(jià)跌幅8%,市值一夜之間蒸發(fā)195億美元;第一三共受到的打擊更大,股價(jià)跌幅15%,這是其2008年以來(lái)最大的單日跌幅。
雖說(shuō)在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域,向來(lái)只有你死我活的殘酷競(jìng)爭(zhēng),沒(méi)有什么你好我好大家好的暖心故事。但阿斯利康的跌倒,似乎沒(méi)有提振資本市場(chǎng)對(duì)于后來(lái)者的信心。
海外藥廠吉利德、默沙東,國(guó)內(nèi)的科倫藥業(yè)股價(jià)都遭受了不同程度的影響。
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TROP2 ADC領(lǐng)域的種子選手
一直以來(lái),TROP2 ADC都備受期待。
因?yàn)樵诓簧賽盒阅[瘤中,都有Trop2的存在。比如,在宮頸癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表達(dá)率分別高達(dá)89%、88%和83%。這也使得Trop2有望成為一個(gè)泛癌種的治療靶點(diǎn)。
第一三共入局位次居前,也是目前的種子選手之一。
從結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō),其TROP2 ADC DS-1062與HER-2 ADC DS-8201相似,均采用了相同的毒素Dxd、相同的可裂解四肽連接子?;蛟S,二者可能會(huì)具備相同的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)。
值得一提的是,DS-1062具有更好安全性的可能。
眾所周知,DS-8201雖然療效強(qiáng)悍,但也有著自己的阿喀琉斯之踵,間質(zhì)性肺炎問(wèn)題。有著前車之鑒,第一三共對(duì)DS-1062做了微調(diào),將DAR(藥物抗體比)降到了4,希望平衡安全性和療效。
在一期臨床試驗(yàn)中,DS-1062效果似乎不錯(cuò)。
175例經(jīng)治的晚期NSCLC,接受了DS-1062單藥三種劑量水平的治療,其中6mg/kg劑量組患者客觀緩解率(ORR)為21%,疾病控制率(DCR)為67%,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為8.2月。要知道,在傳統(tǒng)多西他賽化療下,患者的PFS僅為4個(gè)月左右。
不過(guò),其安全性不如人意。在一期臨床實(shí)驗(yàn)中,48%患者出現(xiàn)了3級(jí)以上的不良事件,8%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病。尤其是在在8.0 mg/kg劑量組,有3位患者出現(xiàn)了5級(jí)以上的不良事件,也就是死亡。
但即便如此,杰富瑞的分析師依然預(yù)估,DS-1062未來(lái)銷售峰值將會(huì)達(dá)到32億美元。
TROP2 ADC賽道的魅力,吸引著越來(lái)越多的玩家加入這場(chǎng)淘金熱。最近幾年來(lái)圍繞著Trop2 ADC的交易絡(luò)繹不絕。
海外默沙東、阿斯利康、吉利德等相繼重金買入Trop2 ADC;國(guó)內(nèi)也有百奧泰、多禧生物、科倫博泰、詩(shī)健生物等多個(gè)藥企入局。
然而,就在大家攜手向前的時(shí)候,DS-1062出現(xiàn)了意外“翻車”事件。
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喜憂參半的三期臨床數(shù)據(jù)
在阿斯利康/第一三共的計(jì)劃中,DS-1062的首發(fā)適應(yīng)癥是晚期非小細(xì)胞肺癌,將DS-1062轉(zhuǎn)變?yōu)镹SCLC治療化療的潛在替代品。
這樣的策略不難理解,全球每年有超過(guò)一百萬(wàn)人被診斷患有晚期非小細(xì)胞肺癌。雖然免疫療法和靶向療法改善了肺癌的治療,但大多數(shù)患者最終會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展并接受化療。
如果DS-1062能夠取而代之,滿足臨床需求的同時(shí),也能帶來(lái)不菲的回報(bào)。所以,在二線非小細(xì)胞癌的三期臨床試驗(yàn)中,DS-1062選擇與化療藥物多西他賽進(jìn)行正面較量。
7月3日,阿斯利康公布了DS-1062針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。遺憾的是,DS-1062的臨床結(jié)果好壞參半。
喜的是,與多西他賽相比,在無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 這一主要終點(diǎn)上,DS-1062顯示出了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。
不過(guò),阿斯利康并沒(méi)有公布具體數(shù)據(jù)。在一些投資者看來(lái),如果療效數(shù)據(jù)足夠好,阿斯利康沒(méi)有道理不公布具體數(shù)據(jù)。杰富瑞的分析師也預(yù)測(cè),DS-1062的中位PFS相較于多西他賽可能僅有2-3個(gè)月的提升。
憂的是,在另一個(gè)主要終點(diǎn),也是腫瘤藥物的金標(biāo)準(zhǔn)總生存期(OS)上,數(shù)據(jù)則尚未成熟,還需要時(shí)間觀察。這也意味著,目前相較于多西他賽,DS-1062還沒(méi)能展現(xiàn)出OS優(yōu)勢(shì)。
更值得關(guān)注的是安全性問(wèn)題,從阿斯利康公布的數(shù)據(jù)來(lái)看,DS-1062并沒(méi)有展現(xiàn)出更更好的安全性。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,觀察到了一些5級(jí)不良事件,也就是說(shuō)有患者因?yàn)樗幬锏牟涣挤磻?yīng)而身亡。
雖然阿斯利康并未披露有幾位患者死亡,但這顯然是一個(gè)無(wú)法忽視的問(wèn)題。在安全性存憂的情況下,DS-1062必須展現(xiàn)出色的風(fēng)險(xiǎn)獲益比才有更大的機(jī)會(huì),但按照當(dāng)下的情況來(lái)看,DS-1062的風(fēng)險(xiǎn)獲益比不會(huì)太高。
顯然,DS-1062目前展露出的形象和投資者的想象相距甚遠(yuǎn)。也是如此,在這一消息公布后,第一三共股價(jià)跌幅高達(dá)15%,為2008年以來(lái)最大盤中跌幅;阿斯利康股價(jià)大跌8%,市值蒸發(fā)195億美元。
/ 03 /
后來(lái)者的挑戰(zhàn)與機(jī)遇
那么,DS-1062的變故,對(duì)于后來(lái)者將會(huì)有什么影響呢?
或許,這提供了彎道超車的機(jī)會(huì)。畢竟,DS-1062的“翻車”可能只是藥物設(shè)計(jì)問(wèn)題,而其它選手,則有可能通過(guò)不同的ADC設(shè)計(jì)彎道超車。
根據(jù)過(guò)往的情況推測(cè),ADC藥物的安全性問(wèn)題,主要來(lái)自于毒素的選擇和藥物脫靶兩方面。
如果是毒性問(wèn)題導(dǎo)致的安全問(wèn)題,那么后來(lái)者有可能規(guī)避掉這一問(wèn)題。比如,科倫藥業(yè)的SKB264,選擇毒性分子是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。
當(dāng)然,最糟糕的情況可能是,DS-1062的失敗并不是藥物本身問(wèn)題,而是TROP2 ADC對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的作用效果有限,且難以避免毒性問(wèn)題。
如果是這種情況,那么,對(duì)于后來(lái)者而言,無(wú)疑會(huì)帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。事實(shí)上,這種情況也并非不可能出現(xiàn)。就第一款上市的TROP2 ADC 藥物Trodelvy表現(xiàn)來(lái)看,其展示出的療效并不算卓越。
當(dāng)然了,Trodelvy目前針對(duì)的適應(yīng)癥是乳腺癌、尿路上皮癌,至于TROP2 ADC在肺癌領(lǐng)域的未來(lái)如何,還需要更多的臨床數(shù)據(jù)給出答案。
總而言之,目前阿斯利康發(fā)布的公告并不清晰,在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,許多患者都接受過(guò)大量的預(yù)先治療,他們的基線情況如何我們也并不清楚。
在沒(méi)有具體數(shù)據(jù)的情況下,阿斯利康的跌倒將帶給TROP2 賽道怎么樣的震動(dòng),也暫時(shí)沒(méi)有答案。
但總體上,市場(chǎng)似乎給予了較為悲觀的預(yù)期,且這一領(lǐng)域后來(lái)者的股價(jià)均受到了影響。
不管怎么說(shuō),阿斯利康的跌倒,未必能讓后來(lái)者吃飽。而后來(lái)者要想脫穎而出,也不是只看領(lǐng)頭羊會(huì)不會(huì)拉垮,而是自己拿出更為有力的臨床數(shù)據(jù)。
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