6月26日，百奧泰公布其股票發(fā)行預(yù)案，計劃募集16.4億元資金，用于ADC等新藥研發(fā)、補充流動資金等。盡管在2021年，百奧泰宣布重磅HER2 ADC產(chǎn)品III期研發(fā)失敗，停掉了兩款A(yù)DC藥物，但仍選擇募資推進。
百奧泰現(xiàn)布局約有5款A(yù)DC，F(xiàn)RαADC藥物BAT8006正處于II期，在國內(nèi)算同賽道中進度較快的，另外Nectin-4 ADC產(chǎn)品BAT8007，Trop-2 ADC藥物BAT8008正處于臨床I期。2019年，其阿達木單抗注射液獲批上市，作為國產(chǎn)首個一時引發(fā)關(guān)注。不過，現(xiàn)如今百奧泰的研發(fā)重點以及行業(yè)對他的關(guān)注重心，似乎轉(zhuǎn)移至了ADC候選產(chǎn)品上。作為一家成立了20年的“初代”創(chuàng)新藥企，百奧泰一面還難見盈利曙光，但其正聚焦的創(chuàng)新方向卻是時下最火熱和前沿的，這與最初百奧泰選擇的方向貌似不太一樣。
不同于20年前，百奧泰現(xiàn)所處的環(huán)境已聚集了共4代的創(chuàng)新藥企。從初代到最新一代（以炎明生物、華輝安健為代表），中間隔著兩個“十年周期”。2010年是個關(guān)鍵節(jié)點，往后看，隨著資本密集入場、政策陸續(xù)出臺，十年內(nèi)實現(xiàn)了二代、三代創(chuàng)新藥企的大步躍遷。但在2010年前，產(chǎn)業(yè)中一切都還較為“混亂”，尤其是“準20歲”創(chuàng)新藥企所處的年代，無異于綠林草莽。
那是段令眾者糾結(jié)的歲月，是走仿制藥的“大眾化”路線，還是乘孤舟摸索一個“準”創(chuàng)新藥出來？2000年來的歸國小高峰雖開啟了一些科學家回國做新藥的序章，但貧瘠的研發(fā)土地上，創(chuàng)新藥概念尚不明晰，諸多“硬件”缺失，甚至連必要的制藥設(shè)備或都鮮有。怎么做創(chuàng)新？走Me-too還是選小眾？夢在一處，但各有險途。
20年時間，貝達、微芯、艾力斯、百奧泰等少數(shù)初代創(chuàng)新藥企，歷經(jīng)大浪淘沙，見證了生物醫(yī)藥政策、法律法規(guī)、資本市場等多方的發(fā)展或巨變。但同時，產(chǎn)業(yè)也在凝視這代藥企的游移與改變。同時代不同的選擇，似乎并未讓這些先行者真正“先行”，當創(chuàng)新藥研發(fā)大風從青萍之末拂至上空盤旋，同行者中多出百濟、信達、君實等一堆新貴，初代創(chuàng)新藥企有的卻陷入了長久的“停滯期”，有的從走在最前面到被趕超。選擇、堅持、變化、適應(yīng)、調(diào)整、轉(zhuǎn)向……20年發(fā)展，以4家為代表的初代創(chuàng)新藥企有很多成，也有很多未成，如今，他們又將什么視為新階段的終點？
“能做中國版的基因泰克就好了。”2001年中國加入WTO后迎來的那波歸國潮，開始勾勒初代藥企畫像，而這句話，是諸多海歸科學家的心聲。
基因泰克在美國引領(lǐng)了Biotech時代，在天使、VC、PE 等資本與生物技術(shù)的碰撞之下，在1990-2000年階段出生的Biotech不計其數(shù)。經(jīng)歷或感受了這一輪碰撞的中國科學家深受吸引，彼時國內(nèi)也逐漸有了生物藥的技術(shù)積累，但落后了歐美近乎一代。故回國創(chuàng)業(yè)的嫩芽破土而出。
2000-2005年，國內(nèi)逐漸有了微芯生物魯先平，貝達藥業(yè)丁列明、王印祥、張曉東，艾力斯郭建輝（與商業(yè)家杜錦豪一同建立），以及百奧泰李勝峰。此外，百濟神州王曉東、再鼎醫(yī)藥杜瑩等如今在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的多位風云人物，也是在那波浪潮中回歸的人。
不過，貝達初成立時甚至在北京找不到一座加壓反應(yīng)釜，艾力斯所在的上海周浦醫(yī)學園區(qū)不久前還是一片農(nóng)田，此種環(huán)境之下做創(chuàng)新，無異于拓荒。更關(guān)鍵的，在國內(nèi)還沒有創(chuàng)新樣本的年代，到底該怎么拓荒？
微芯、貝達、百奧泰和艾力斯分別作出了四種選擇，這也是彼時諸多嘗試做創(chuàng)新的藥企奔赴的四條主線。
微芯選擇了一條“小眾原創(chuàng)”的道路。2000年，為了給技術(shù)企業(yè)打造融資渠道，深圳打算參照納斯達克建立創(chuàng)業(yè)板。資本這一好消息促成了微芯第一階段的發(fā)展。2001年，祥峰投資、泰達科投、北京科技風投聯(lián)合參與其共計600萬美元的A輪融資。2002年，微芯發(fā)現(xiàn)了兩款藥物，一個針對2型糖尿病領(lǐng)域，后成為了全球首個獲批于該適應(yīng)證的PPAR全激動劑（西格列他納），一個針對罕見病——西達本胺后來成為全球首個口服亞型選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?。
貝達以做Me-too類靶向藥物為開始，力攻肺癌這一大適應(yīng)證。2001年，“格列衛(wèi)”的誕生開啟了靶向抗癌藥歷史，時為耶魯大學博士后的王印祥做了相關(guān)的課題。此前張曉東在美國成立了創(chuàng)新藥企倍而達，在2002年時發(fā)現(xiàn)了?？颂婺岬脑挤肿樱?003年，倍而達作為技術(shù)入股貝達。除了“人和”，做?？颂婺嵋舱晏鞎r地利。肺癌首個靶向藥物——EGFR-TKI產(chǎn)品吉非替尼也在2003年獲FDA批準，EGFR突變這一成藥方向為肺癌患者開了一扇窗，尤其對亞洲人群受益更為明顯。故通過改造吉非替尼分子結(jié)構(gòu)，貝達走上了?？颂婺岬难邪l(fā)路。
而百奧泰和艾力斯，另擇了兩條不一樣的路。
百奧泰由HuMab Solutions投資興辦，后者唯一股東為李勝峰。成立之初，上市不久的修美樂有著驚人的增長速度，而大分子生物藥在國內(nèi)還較為稀少，百奧泰首要將生物類似藥作為其突破方向。不過，直到10年之后，百奧泰才向國家CFDA遞交了阿達木單抗注射液(BAT1406)的臨床試驗申請。據(jù)其官網(wǎng)信息，2015年，其HER2 ADC藥物BAT8001遞交臨床申請，次年拿到批件，2020年上市之時創(chuàng)新藥項目已經(jīng)多于生物類似藥項目。期間，由于前期投入較大，李勝峰在2009年末決定引入可持續(xù)提供資金支持的易賢忠等人，“0元轉(zhuǎn)讓百奧泰60%股權(quán)”的故事頗為知名。
選擇“兩條腿走路”的是艾力斯。既與一家法國藥企合作開發(fā)一款仿制藥，同步也在郭建輝發(fā)現(xiàn)阿利沙坦酯的分子結(jié)構(gòu)并申請專利的基礎(chǔ)上，自研高血壓領(lǐng)域的1.1類新藥。2012年，阿利沙坦酯上市，但郭建輝卻因病去世，艾力斯處在十字路口。考慮到該產(chǎn)品的競爭形勢和銷售團隊規(guī)模，杜錦豪將該產(chǎn)品進行了技術(shù)轉(zhuǎn)讓，正式“換道”，專注腫瘤創(chuàng)新藥，將策略調(diào)整為深耕肺癌領(lǐng)域，并以“核心產(chǎn)品、內(nèi)部研發(fā)和合作引進”為三駕馬車。其三代肺癌新藥伏美替尼，2016年獲批臨床。2021年，伏美替尼二線獲批，2022年一線獲批。
四家藥企為代表的四條路徑，勾畫了初代創(chuàng)新藥企的輪廓。在他們出生的前后，實際還有很多企業(yè)嘗試創(chuàng)新，但有的已消失于時代洪流，有的岌岌無名，能留下來且知名的并不多。但是無初代，也就沒有后面的故事。設(shè)計合成、藥理、臨床……生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)的艱難，遠非一些行業(yè)能及。推動著他們步入下一代的，有政策、資本的發(fā)展與成熟，有國內(nèi)外技術(shù)的快速迭代與進步。但也正是20年來生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了巨大變遷，讓今時的初代不得不重新審視未來。
第一個十年，初代創(chuàng)新藥企遇到了諸多難題，較為典型的，如2008年金融危機時貝達遭遇了?？颂婺酙II期頭對頭的資金缺口，微芯曾在資本缺乏退出機制下無法順利融第二輪資，無奈砍工資，找資助，甚至將西達本胺在美國、日本、歐盟等國家或地區(qū)的專利權(quán)和商業(yè)化權(quán)利許可給他人。
不過，這十年里，外部環(huán)境迅速變化，國內(nèi)創(chuàng)投逐步繁榮，2010年，大批投資人進入，又一波歸國潮涌現(xiàn)，以百濟、信達為代表的二代創(chuàng)新藥企開始有了形狀。2015年，畢井泉開啟大刀闊斧的改革，2018年證券市場進行創(chuàng)新試點改革，在政策、資本齊齊助推下，創(chuàng)新藥進入前所未有的繁榮。但這也意味著，初代的同臺競技者越來越多，同時生物制藥技術(shù)更是大步跳躍，很多藥也迅速迭代。
在此變化中，初代藥企必須快速進行調(diào)整，但沿襲原有的路徑，調(diào)整，豈非那么容易。
以創(chuàng)新成果較早兌現(xiàn)的貝達為例。2016年，?？颂婺岢蔀閲鴥?nèi)市占率最高的肺癌靶向藥物，也推動貝達成為了一家上市公司。但在歷經(jīng)了幾年輝煌之后，埃克替尼進入首批國家藥價談判目錄，吉非替尼和厄洛替尼專利保護到期，多款仿制藥紛紛上市。此外，二代、三代EGFR抑制劑逐漸誕生，吞食同一市場份額。根據(jù)浙商證券統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，約從2017年開始，二代、三代開始慢慢占據(jù)主導位置，同年奧希替尼正式登陸中國，一代EGFR份額逐漸下滑至30%還不到的水平。而貝達選擇“引入”方式布局第三代EGFR的時間，要晚于奧希替尼。不久前，貝達第三代EGFR-TKI產(chǎn)品貝福替尼終獲批上市，但晚上市能否抵御已有產(chǎn)品的競爭？此問題并不好回答。
此外，貝達首款與第二款產(chǎn)品恩沙替尼上市之間，隔了漫長的9年，期間似乎還先后終止或暫停過多款產(chǎn)品的研發(fā)，原因包括療效不達預(yù)期及不具競爭優(yōu)勢等。至今，貝達共5款藥物獲批，包含了生物類似藥，但今年其兩款新藥的獲批并未引起市場興奮。另外近4年，貝達營收增速放緩，近兩年歸母凈利潤皆在下降。此外，面對外界對其研發(fā)費用連年增長，上市新藥數(shù)量和潛力候選藥物上均未顯現(xiàn)較顯著的差異化優(yōu)勢等質(zhì)疑，貝達還亟需較長一段時間去解釋和尋找更好的發(fā)展路徑。
研發(fā)和上市進度較為緩慢，面臨激烈競爭，也是微芯和艾力斯現(xiàn)在面臨的問題。
西達本胺從獲批臨床到上市花了8年時間，但其抗2型糖尿病藥物西格列他鈉比西達本胺還要早一點，其上市時間卻是在2021年。2022年，微芯生物營收為5.3億元，西格列他鈉營收僅為1582萬元，主要仍依賴西達本胺。不得不提，盡管西格列他鈉是難得的1類降糖新藥，但在2型糖尿病領(lǐng)域，國內(nèi)已上市的糖尿病治療藥物有多個類別，又包含眾多已上市的降糖類產(chǎn)品，其中DPP-4、SGLT-2和GLP-1占比幾乎占據(jù)了糖尿病藥物市場的前幾大市場份額。
艾力斯從2012年戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型之后，其核心產(chǎn)品目前只有伏美替尼，其余在研項目多“斷層式”地處在了臨床前研究階段。此外，值得注意的是，三代EGFR-TKI競爭已到了白熱化階段，日趨激烈，多款多代EGFR產(chǎn)品被納入醫(yī)保目錄。不過，較好的一面是，伏美替尼實現(xiàn)了快速放量，2022年，艾力斯終于扭虧為盈，實現(xiàn)摘“U”。
而百奧泰2022年營收同比下滑45.6%，凈利潤虧損4.8億元，同比下滑686.31%，且近年來多處于虧損狀態(tài)。2018年，百奧泰以5.42億元的研發(fā)投入居于國內(nèi)藥企較為靠前的位置，但之后幾年排名逐漸下滑。不過，緊抓ADC崛起的勢頭，有ADC研發(fā)技術(shù)平臺的百奧泰在歷經(jīng)研發(fā)波折后，仍舊選擇募集資金來做ADC等產(chǎn)品。但在推動ADC研發(fā)過程中，百奧泰經(jīng)歷了“血”的教訓。2021年，百奧泰宣布其重磅Her2 ADC藥物BAT8001 III期臨床試驗失敗，累計投入的2.26億元就此打了水漂。不久后又宣布終止其Trop2 ADC藥物BAT8003的臨床開發(fā)。
另外，還有其PD-1研發(fā)一直處于追趕者姿態(tài)，其“BAT1306”的PD-1項目，也已經(jīng)終止，再為其添加一抹遺憾色彩。
出生在同一時期的初代Biotech，在成長的十字路口中每一次的向左走或向右走，20年過去，在一次次不同的選擇中，已經(jīng)奔向了不同的遠方。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者潤嶼
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