砍管線、爆致癌風(fēng)險(xiǎn),GLP-1未來何去何從?

最近,GLP-1賽道不太平。

 

近日,據(jù)路透社報(bào)道,在藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(PRAC)的建議下,歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布了關(guān)于GLP-1類藥物的安全信號,認(rèn)為GLP-1藥物具有潛在的引起甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn),涉及企業(yè)包括諾和諾德、禮來、阿斯利康、賽諾菲等,監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求這些企業(yè)在7月26日之前提交更多信息。


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圖片來源:參考資料[1] 

 

另一邊,阿斯利康宣布由于其口服GLP-1R激動(dòng)劑AZD0186未達(dá)到預(yù)期目標(biāo),療效和耐受性未能優(yōu)于目前正在開發(fā)或已經(jīng)上市的其他藥物,因此阿斯利康在對第一階段數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后,決定終止AZD0186的臨床研究。

 

這并非阿斯利康第一次放棄GLP-1類藥物的開發(fā)。今年4月份,阿斯利康宣布放棄已處于III期臨床研究階段的GLP-1/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Cotadutide。

 

根據(jù)阿斯利康2021年公布的IIb期臨床研究結(jié)果顯示,Cotadutide在降糖、減重方面的效果與利拉魯肽相近。盡管療效數(shù)據(jù)不錯(cuò),但Cotadutide僅取得與一款降糖老藥相近的降糖/減重效果,因此其在GLP-1RA藥物領(lǐng)域的競爭力難言樂觀。

 

目前,Cotadutide治療2型糖尿病、肥胖癥以及糖尿病腎病等3個(gè)適應(yīng)癥的開發(fā)已被剔除II期臨床管線。

 

面對一系列“變故”,我們不禁要問,GLP-1還是一個(gè)好賽道嗎?答案當(dāng)然是肯定的。據(jù)摩根士丹利估算,到2030年,肥胖藥物的市場規(guī)模預(yù)計(jì)超過540億美元,有望超過PD-1/PD-L1成為全球市場規(guī)模最大的藥品。輝瑞也預(yù)測,在不到十年的時(shí)間內(nèi),GLP-1藥物總市場規(guī)?;蚪咏?000億美元。

 

因此,即使EMA對GLP-1類藥物的安全性產(chǎn)生了懷疑,但在證明GLP-1類藥物和甲狀腺癌的發(fā)生有確切關(guān)系之前,GLP-1藥物的市場規(guī)模似乎并不受影響。

 

比如,諾和諾德的司美格魯肽肥胖適應(yīng)癥曾被FDA賦予了“黑框警告”,禁止其用于有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者或患有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型的患者。但是司美格魯肽的銷量并未受到影響,2022年其收入達(dá)到109億美元,同比增長78%。

 

阿斯利康也如出一轍,雖然其放棄兩款GLP-1產(chǎn)品,但并不意味著它要放棄GLP-1賽道。接下來,阿斯利康將集中資源開發(fā)一款GLP-1R/GCGR激動(dòng)劑AZD9550,這是一款周制劑產(chǎn)品;此外,阿斯利康還在布局口服GLP-1R激動(dòng)劑AZD0186。

 

那么,對于GLP-1賽道的玩家來說,最應(yīng)該擔(dān)心的是什么?

 

賽道漸成紅海,療效越來越卷


GLP-1(胰高血糖素樣肽1)作為一種多肽類激素,主要由腸道L細(xì)胞分泌。其受體GLP-1R在胰腺中主要表達(dá)在胰島β細(xì)胞中,此外還廣泛表達(dá)在胃、小腸、心臟、腎臟及大腦等組織,結(jié)合GLP-1被激活后能夠刺激胰島素的分泌,抑制胰高血糖素的分泌,從而促進(jìn)葡萄糖的代謝,降低血糖;此外,激活GLP-1R還能夠延緩胃排空并抑制食欲。GLP-1R已成為治療肥胖和2型糖尿病的重磅靶點(diǎn)。 


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GLP-1的生理作用

圖片來源:參考資料[2]

 

目前,布局GLP-1藥物的企業(yè)非常之多,適應(yīng)癥多集中在降糖、減重領(lǐng)域。全球約有180多種GLP-1藥物在研,各大藥企不斷刷新GLP-1類藥物的減重記錄。

 

在近期召開的美國糖尿病協(xié)會年會上,多家藥企公布了各自GLP-1類藥物在減重領(lǐng)域的最新臨床數(shù)據(jù),將該領(lǐng)域的競爭推向了新高度。

 

在此次大會上,禮來公布了其GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑Mounjaro(tirzepatide,替爾泊肽)的III期SURMOUNT-2研究數(shù)據(jù)。該研究評估了tirzepatide對肥胖或超重和2型糖尿病參與者的慢性體重管理的有效性和安全性。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,tirzepatide在兩項(xiàng)評估中都達(dá)到了共同主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn),服用10 mg tirzepatide 的患者平均體重減輕13.4%(13.5公斤),15 mg組平均體重減輕15.7%(15.6公斤),而安慰劑組為3.3%(3.2公斤)。tirzepatide組81.6%(10 mg)和86.4%(15 mg)的人體重至少減輕了5%,而安慰劑組為30.5%。兩種劑量的tirzepatide在治療72周時(shí)達(dá)到了療效評估的所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

 

Tirzepatide的肥胖適應(yīng)癥有可能在今年底獲得FDA批準(zhǔn),屆時(shí)將成為諾和諾德多肽減肥藥Wegovy(Semaglutide,司美格魯肽)的強(qiáng)勁競爭對手。

 

除了tirzepatide外,禮來還公布了其GLP-1RA口服小分子Orforglipron的最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)中參與者的平均基線體重為109公斤,在26周的主要終點(diǎn),orforglipron(12 mg、24 mg、36 mg或45 mg)在所有劑量下均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的劑量依賴性體重減輕,從8.6%(9.0 公斤)到12.6%(13.3 公斤)不等,而安慰劑組為2.0%(2.1 公斤)。服用orforglipron的患者體重在36周時(shí)繼續(xù)下降,下降幅度從9.4%(9.8公斤)到14.7%(15.4公斤)不等,而安慰劑組為2.3%(2.4公斤)。所有四個(gè)劑量組的orforglipron均達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與一眾多肽藥物相比,Orforglipron作為口服小分子藥物,其具有依從性佳、生產(chǎn)成本低和產(chǎn)能高的獨(dú)特優(yōu)勢。

 

除禮來外,勃林格殷格翰/Zealand公布了其GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Survodutide治療超重/肥胖患者的II期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,在經(jīng)過20周劑量爬坡和26周維持治療后,Survodutide 4.8mg劑量組治療46周后減重近19%。另外,Survodutide治療組受試者的體重下降趨勢并未在第46周進(jìn)入平臺期,這提示如延長治療期,受試者體重可進(jìn)一步下降。在survodutide 4.8 mg劑量組中,體重下降15%或更多的受試者比例為67%,而在安慰劑組中為4.3%。

 

國內(nèi)藥企恒瑞醫(yī)藥、碩迪生物、先為達(dá)等也分享了其口服小分子GLP-1RA和GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑以及GLP-1R激動(dòng)劑的最新臨床數(shù)據(jù)。

 

可以說,目前在GLP-1賽道,肥胖適應(yīng)癥的競爭已經(jīng)白熱化,如果療效不夠突出,市場空間將很難擴(kuò)展。

 

那么,除了降糖、減重外,GLP-1類藥物還有哪些突圍機(jī)會?

 

紅海中的新機(jī)會


由于GLP-1分泌細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道、腎臟等細(xì)胞中均有分布,因此該靶點(diǎn)具有調(diào)節(jié)多種適應(yīng)癥的能力。目前NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病成為各大藥企探索的新方向。

 

NASH


NASH作為非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)中的嚴(yán)重類型,被定義為5%以上的肝臟脂肪變性,合并炎癥、肝細(xì)胞損傷,伴或者不伴纖維化。目前尚無針對NASH的藥物獲批上市。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測,到2025年治療NASH藥物的市場容量將超過100億美元,其中2016-2025年復(fù)合增長率可達(dá)20.19%。

 

GLP-1通過增加脂肪酸氧化,改善肝臟的胰島素敏感性及脂肪肝病變,對NASH起到明顯的改善作用。諾和諾德正在將其司美格魯肽的適應(yīng)癥擴(kuò)大至NASH領(lǐng)域。在司美格魯肽治療NASH的II期臨床研究中,與安慰劑相比,在不加劇肝臟纖維化情況下,司美格魯肽顯著消除NASH患者的組織學(xué)癥狀。在接受較高劑量司美格魯肽治療組患者中,58.9%患者的NASH癥狀得到消除,安慰劑組這一數(shù)值為17.2%。

 

阿爾茨海默病


由于GLP-1R激動(dòng)劑具有神經(jīng)保護(hù)的作用,而且可以穿越血腦屏障發(fā)揮作用,因此,其在神經(jīng)退行性疾病中有開發(fā)潛力。

 

諾和諾德的GLP-1R激動(dòng)劑利拉魯肽正在開展阿爾茨海默病領(lǐng)域的探索。在動(dòng)物模型中,利拉魯肽顯著減少了阿爾茨海默病小鼠模型大腦皮層的炎癥反應(yīng),延緩了7月齡小鼠神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。目前正在進(jìn)行用于阿爾茨海默病治療的II期臨床研究。

 

此外,由于GLP-1類藥物能夠降糖降脂、調(diào)節(jié)血壓、抑制炎癥反應(yīng)等,因此具有心血管保護(hù)功能。美國心臟病學(xué)學(xué)會于2020年,頒布了《應(yīng)用新型降糖藥物降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)決策路徑專家共識》,其中對GLP-1R激動(dòng)劑的心血管保護(hù)作用予以了高度評價(jià),倡導(dǎo)心血管醫(yī)生應(yīng)積極應(yīng)用。

 

如今GLP-1類藥物在降糖、減重領(lǐng)域的地位無需多言,面對該領(lǐng)域殘酷的競爭,一些藥企開始另辟蹊徑,在適應(yīng)癥上差異化布局,尋找彎道超車的機(jī)會。未來GLP-1類藥物還會給我們帶來哪些驚喜,值得期待。

 

參考資料:

[1] https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-april-2023-prac-meeting_en.pdf

[2]Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity andDiabetes

[3] Ania M. Jastreboff et.al, Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity, N Engl J Med 2022;387:205-16.

[4] Leili Gao et.al, Tirzepatide versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial, Nature Medicine | Volume 29 | June 2023 | 1500–1510.

[5] 《減肥神藥GLP-1的下一個(gè)百億市場——NASH》,見智研究Pro,2023-06-14.

[6] 血腦屏障不再是糖尿病藥對阿爾茨海默病的障礙,GLP-1有望率先突圍》,新藥前沿,2022-11-11.


來源:藥智頭條 ,作者不加糖

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