近日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Sarepta Therapeutics的SRP-9001（Elevidys）用于治療4-5歲杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者，SRP-9001也成為了全球首個(gè)治療4-5歲DMD患者的一次性基因療法。
該藥物定價(jià)320萬美元，榮登歷史第二貴藥物，但是該藥物患者只需注射一次即可。
FDA咨詢委員會(huì)最終僅以8:6的微弱優(yōu)勢(shì)贊成SRP-9001加速批準(zhǔn)上市，盡管目前療效可能存在一定的問題，但這對(duì)DMD患者依舊是黑暗人生中的一縷曙光。
SRP-9001臨床數(shù)據(jù)：
NSAA評(píng)分得到改善
在SRP-9001-103研究中，隊(duì)列1（n=20，年齡4-7歲）的結(jié)果顯示：經(jīng)過52周的治療后，NSAA評(píng)分可改善3.8分（未經(jīng)調(diào)整的平均值）以及3.2分（最小二乘平均值）。
SRP-9001-101的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過SRP-9001長期治療，四年后經(jīng)SRP-9001治療的受試者（n=4，治療時(shí)年齡4-7歲）NSAA總分的平均差異為7.0分。
此外，根據(jù)SRP-9001-101、102和103的綜合結(jié)果，與對(duì)照組相比，NSAA評(píng)分在52周時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖1 NSAA評(píng)分結(jié)果 圖片來源：參考資料4 此外Sarepta 目前正在開展有關(guān)于SRP-9001的驗(yàn)證性臨床3期試驗(yàn)，Sarepta 稱該試驗(yàn)的結(jié)果將會(huì)在今年12月份左右公布，而FDA會(huì)根據(jù)此試驗(yàn)的結(jié)果來決定是否擴(kuò)大治療患者的年齡范圍，同時(shí)SRP-9001是否會(huì)遭到退市也全押注在這一試驗(yàn)。 SRP-9001的安全性和耐受性概況與以往的報(bào)告相似，最常見的不良反應(yīng)包括嘔吐、肝酶一過性升高以及對(duì)類固醇有反應(yīng)，但是所有患者均未出現(xiàn)肝功能受損的跡象。 當(dāng)前獲批上市藥物： Sarepta獨(dú)攬多款 當(dāng)前已上市及在研DMD藥物類型主要分為5種類型：（1）外顯子跳躍治療（ASO療法）；（2）蛋白修復(fù)治療；（3）抑制肌肉炎癥，如激素療法；（4）細(xì)胞治療；（5）針對(duì)無義突變以及基因編輯。 下表1為當(dāng)前已上市的幾種治療DMD藥物，近些年獲批的藥物以反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides,ASO）療法居多，而Sarepta可謂是該領(lǐng)域的王者，獨(dú)攬其中3種藥物。ASO藥物雖然無法完全治愈DMD患者，但是可以有效緩解患者癥狀，但是同時(shí)這類藥物具有很大的局限性，即一種藥物只能針對(duì)特定的患者群體。如Casimersen只能治療外顯子45跳躍基因突變的DMD患者，此類患者占比8%左右，對(duì)于其他DMD患者則是無效的。 對(duì)于治療DMD藥物的價(jià)格其實(shí)一直是高居不下。以第一款外顯子跳躍療法藥物Eteplirsen為例，該藥物用量為30mg/kg，每周注射一次，目前該藥物FDA批準(zhǔn)兩種規(guī)格，分別為100mg/2ml以及500mg/10ml。據(jù)網(wǎng)上各資料數(shù)據(jù)顯示，服用該藥一年大約需要30萬美元。所以若以患者治療時(shí)間為25年來計(jì)算，那么單單用藥的費(fèi)用就達(dá)750萬美元。 如以此來看，SRP-9001只需注射一次，即使費(fèi)用320萬美元也是許多患者及患者親人的福音。 表1 已獲批治療DMD藥物 數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)官網(wǎng)等公開資料整理 全球在研DMD藥物： Capricor、輝瑞..... 查詢clinicaltrials.gov網(wǎng)站，有關(guān)于DMD的臨床試驗(yàn)共計(jì)378項(xiàng)，筆者整理了其中正在進(jìn)行或者招募中狀態(tài)的新藥臨床試驗(yàn)信息，詳見下表2。無論是從已獲批的DMD藥物還是當(dāng)前在研的新藥數(shù)量層面來看，當(dāng)前各企業(yè)對(duì)于DMD藥物研發(fā)的熱情都在逐漸提高。 表2 部分全球在研DMD新藥信息 數(shù)據(jù)來源：clinicaltrials.gov、藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)官網(wǎng)等公開資料整理 從上表2部分在研的DMD藥物信息我們可以看到，當(dāng)前臨床階段DMD藥物可謂是兵強(qiáng)馬壯，所以未來很長一段時(shí)間DMD新藥研發(fā)將不會(huì)出現(xiàn)青黃不接的局面。同時(shí)上表中有幾款新藥也是值得期待的。 首先值得期待的就是CAP-1002，該藥物為細(xì)胞療法類藥物。在為期18個(gè)月的HOPE-2臨床試驗(yàn)中顯示，同安慰劑相比，受試者的上肢性能觀察到明顯差異。此外在2023年6月7日，Capricor 公司宣布將在今年三季度與FDA召開Type-B會(huì)議，將討論該產(chǎn)品的BLA計(jì)劃以及當(dāng)前的臨床3期試驗(yàn)。從這個(gè)動(dòng)作上面來看，Capricor對(duì)自己的產(chǎn)品也是信心滿滿，如若臨床3期試驗(yàn)順利，該藥物將成為下一個(gè)獲批上市的治療DMD新藥。 第二個(gè)值得我們關(guān)注的當(dāng)屬輝瑞的PF-06939926，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，服用該藥物1年后，DMD患者肌肉的抗肌營養(yǎng)不良蛋白水平可增加近一倍。此外該藥物是輝瑞花費(fèi)1.5億美金巨資從Bamboo Therapeutics收購而來，對(duì)于此藥物，輝瑞也是寄予厚望。 第三個(gè)值得我們關(guān)注的藥物就是TAS-205，根據(jù)其臨床2期結(jié)果，對(duì)于6分鐘步行距離，TAS-205治療組低、高劑量患者比安慰劑組分別多走了13.5米和9.5米。 上述3種藥物為當(dāng)前處于臨床階段頭部藥物的DMD藥物，但是DMD藥物的研發(fā)并不是一帆風(fēng)順的。以近期宣布臨床3期試驗(yàn)失敗的Pamrevlumab為例，該藥物未達(dá)到臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)，直接導(dǎo)致FibroGen股價(jià)暴跌76%。 DMD人群： 男嬰發(fā)病率更高 如若患上杜氏肌營養(yǎng)不良癥，患者將逐漸呈現(xiàn)全身肌肉、漸進(jìn)性損傷和運(yùn)動(dòng)功能減退的癥狀，患者一般在2歲左右可發(fā)現(xiàn)異常，10-12歲時(shí)漸漸喪失行動(dòng)能力，最后20-30歲心肺功能衰竭。該疾病在男嬰中發(fā)病率更高，一般3500-5000名男嬰中就有一例DMD患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球大約有13.6萬名左右患者，而我國患者多達(dá)7萬～8萬人，是世界上患DMD人數(shù)最多的國家，同時(shí)我國每年大約出生400～500例DMD男嬰。 小 結(jié) 據(jù)各公司2022年報(bào)，Eteplirsen銷售額為5.12億美元，Golodirsen銷售額為1.17億美元，Casimersen為2.15億美元，Viltepso銷售額也預(yù)計(jì)超過1億美元，所以2022年單單這四款藥物銷售額就已經(jīng)接近10億美元的銷售額。目前DMD藥物的市場(chǎng)也正在不斷擴(kuò)大，未來也將呈現(xiàn)出逐年升高的趨勢(shì)。 參考資料 [1]楊一嫻,李昌盛,王蓓蕾,等.杜氏肌營養(yǎng)不良癥治療研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2019, 16(31):4.DOI:CNKI:SUN:YYCY.0.2019-31-014. [2]Study SRP-9001-103: 12-Week Expression and Safety Data Using Commercially Representative Material. [3]Sarepta Therapeutics’ Investigational Gene Therapy SRP-9001 for Duchenne Muscular Dystrophy Demonstrates Significant Functional Improvements Across Multiple Studies. [4]SRP-9001: New Clinical Data and Integrated Analysis. 
來源：藥智頭條 ，作者四月的雨
