風(fēng)暴中央的腫瘤電場治療:沒做錯(cuò),有反思,盼前景

推動(dòng)一款創(chuàng)新療法上市是極為困難的事情,美國明星biotech Novocure近期對此或許有了更多感悟。


美國時(shí)間6月6日,Novocure公布了TTFields(腫瘤電場治療),針對4期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床LUNAR的最新研究成果。


數(shù)據(jù)顯示,TTFields達(dá)到了OS(總生存期)的臨床終點(diǎn),且在免疫療法的聯(lián)合治療中效果更佳,實(shí)現(xiàn)了前所未有的8個(gè)月的提升。


然而,市場并不買賬。當(dāng)天,Novocure股價(jià)接近腰斬,其中國合作伙伴再鼎醫(yī)藥股價(jià)同樣大跌。


為什么一個(gè)取得積極結(jié)果的臨床研究,卻引起了資本市場的負(fù)面反應(yīng)?根源或許在于兩點(diǎn):


其一,因?yàn)榕R床格局的變化,LUNAR研究成功的同時(shí),仍然留下了諸多懸念;其二,此前市場對于這一治療方式賦予了“game changer”的過高預(yù)期。


TTFields是一種創(chuàng)新醫(yī)療器械,其通過多種機(jī)制施加物理外力以殺死癌細(xì)胞。由于健康細(xì)胞具有與癌細(xì)胞不同的特性(包括分裂速度、形態(tài)和電特性),TTFields不會(huì)顯著影響健康細(xì)胞。得益于其多機(jī)制作用,TTFields在已獲批適應(yīng)證中作為新增癌癥療法為患者帶來顯著的臨床獲益,并在臨床前模型中與化療、放療、免疫檢查點(diǎn)抑制或PARP抑制劑一起使用時(shí),在實(shí)體瘤類型中顯示出增強(qiáng)的效果。


LUNAR研究則是TTFields沖擊肺癌領(lǐng)域的關(guān)鍵戰(zhàn)役。只是,該臨床所選取的對照療法,主要為化療,免疫療法群體占比只有31%;而如今隨著PD-1的普及,免疫療法成為非小細(xì)胞肺癌的前線治療手段。


換句話說,LUNAR并沒有充分的數(shù)據(jù),證明其作為聯(lián)用治療方式,優(yōu)于最新的標(biāo)準(zhǔn)療法。這引發(fā)了投資者的擔(dān)憂。


不過,這并非是因?yàn)槠髽I(yè)“臨床能力”導(dǎo)致的問題。


LUNAR研究開始時(shí)間為2016年末,當(dāng)時(shí)美國非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法就是化療;直到其臨床開展2年后,免疫療法才開始進(jìn)入臨床實(shí)踐。


很顯然,就當(dāng)時(shí)環(huán)境而言,LUNAR研究的設(shè)計(jì)并無問題。但即便如此,LUNAR研究依然值得我們深思。


本質(zhì)上,這是在創(chuàng)新技術(shù)大航海時(shí)代,治療格局加速演變給藥企臨床帶來了額外挑戰(zhàn)。不僅是Novocure、再鼎醫(yī)藥,包括禮來、康寧杰瑞等國內(nèi)外藥企也紛紛遭遇這一問題。


這也提醒我們,創(chuàng)新藥研發(fā)加速的時(shí)代,擺在所有藥企面前的,可能是一個(gè)前所未有的復(fù)雜難題。


/ 01 /

臨床成功背后的未知數(shù)


從臨床結(jié)果來看,LUNAR研究無疑是非常成功的。


LUNAR研究達(dá)到了OS的臨床終點(diǎn)。如下圖所示,TTFields+標(biāo)準(zhǔn)療法的中位總生存期為13.2個(gè)月,而對照組標(biāo)準(zhǔn)療法治療的患者中位總生存期為9.9個(gè)月。


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雖然腫瘤藥物有諸多臨床替代終點(diǎn),但唯一的目的是延長患者生存期。近年來,F(xiàn)DA對于OS數(shù)據(jù)這一“金標(biāo)準(zhǔn)”越來越重視。


因此,能夠達(dá)到OS終點(diǎn),已證明腫TTFields的價(jià)值所在。只是,因?yàn)榕R床治療格局變化,導(dǎo)致LUNAR研究存在懸而未解的問題。


正如上文所說,TTFields的最大看點(diǎn),是成為標(biāo)準(zhǔn)療法的“增效神器”,即與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用,為患者帶來更好的治療選擇。


在LUNAR臨床設(shè)計(jì)中,Novocure和再鼎醫(yī)藥設(shè)立了兩大試驗(yàn)對照組。一組為TTFields聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑對照免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)療法;另一組為TTFields聯(lián)合多西他賽對照多西他賽單獨(dú)療法。


在多西他賽對照試驗(yàn)中,雖然入組患者情況符合現(xiàn)實(shí),但數(shù)據(jù)結(jié)果并不算出色。具體來看,實(shí)驗(yàn)組和對照組中,分別有58%的患者接受過免疫治療。最終的臨床數(shù)據(jù)顯示,實(shí)驗(yàn)組較對照組未能帶來顯著的生存獲益情況。


但TTFields依然擁有潛在預(yù)期,因?yàn)?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的對照試驗(yàn)中,臨床數(shù)據(jù)極為出色。可以看到,TTFields的加入,大幅提高了患者的生存獲益情況,實(shí)驗(yàn)組生存期中位數(shù)達(dá)到18.5個(gè)月,而對照組僅有10.8個(gè)月。


只是遺憾的是,TTFields聯(lián)手免疫療法能夠擁有怎樣的地位,還需要Novocure和再鼎醫(yī)藥進(jìn)一步推進(jìn)臨床才能知曉。


其一,LUNAR臨床研究需要進(jìn)一步檢測入組群體的PD-L1表達(dá)量?;谠撗芯拷Y(jié)果,TTFields能夠?yàn)槊庖忒煼ā霸鲂А笔且阎模霸鲂А苯Y(jié)果究竟如何還有待進(jìn)一步觀察。因?yàn)樵赥TFields+免疫療法與免疫療法單藥治療兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組中,分別有49%、38%的患者PD-L1表達(dá)量是未知的。只有所有患者表達(dá)量的公布,TTFields給免疫療法帶來的“增效結(jié)果”才能最終知曉。屆時(shí),投資者才能判定TTFields/免疫療法這一搭檔在肺癌,乃至其它癌種的治療順位。


其二,LUNAR臨床研究需要進(jìn)一步納入免疫治療經(jīng)治患者。免疫治療是目前延長晚期NSCLC的主要抗腫瘤手段,Lunar研究已經(jīng)為醫(yī)生釋放了一個(gè)強(qiáng)烈的科學(xué)信號:TTFields可能成為免疫治療的新搭檔,提高患者生存獲益。


那么,怎樣才能最大化這種全新的局部物理治療方法的療效,讓更多的患者獲益,就需要更精準(zhǔn)的患者甄別,尤其是針對免疫療法治療后疾病進(jìn)展的患者。


總體而言,雖然臨床成功,但因?yàn)榕R床設(shè)計(jì)不夠完美,LUNAR臨床研究結(jié)果在給人們以希望的同時(shí),又留下了諸多懸念。


這也導(dǎo)致了市場預(yù)期差的存在。在LUNAR的完整結(jié)果公布前,市場上已經(jīng)對這一研究給予了充分的期待。2021年4月13日,美國獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(DMC)在對研究進(jìn)行中期分析報(bào)告審查后,建議研究樣本量減少將近一半并將隨訪時(shí)間縮短至12個(gè)月,當(dāng)天Novocure上漲49%,再鼎醫(yī)藥上漲22%;2023年1月,Novocure和再鼎醫(yī)藥共同宣布LUNAR研究達(dá)到了主要終點(diǎn)生存期,OS數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著且有臨床意義的改善。當(dāng)天Novocure上漲68%,再鼎上漲41%。


格林厄姆說“股票市場長期是稱重器,短期是投票機(jī)”。兩次重磅利好信息的釋放吊起了投資人的胃口,預(yù)期極高;但如今,華爾街投資者們發(fā)現(xiàn),謎底還需要繼續(xù)等待才能揭曉,難免會(huì)有落差,由此造成了兩家公司股價(jià)的下跌。


/ 02 /

演變的治療格局與挑戰(zhàn)


臨床研究結(jié)果引發(fā)資本市場震動(dòng),但這卻不是一個(gè)藥企臨床能力存在缺陷導(dǎo)致試驗(yàn)不符合預(yù)期的簡單故事。本質(zhì)上,這是因?yàn)橹委煾窬盅葑兌鴰淼淖児省?/strong>


把時(shí)間拉回到LUNAR研究的起點(diǎn):2016年11月25日。


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在當(dāng)時(shí),非小細(xì)胞癌治療領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)療法依然是化療,PD-1直到2年后的2018年才被全面獲批作為一線療法。


若Novocure在該節(jié)點(diǎn)將PD-1經(jīng)治患者作為全面入組對象顯得不切實(shí)際。


一方面,免疫療法能否成為一線療法,以及在何時(shí)成為一線療法都是未知數(shù);另一方面,在免疫療法登頂之前,一線免疫治療經(jīng)治的患者數(shù)量更是有限。


事后來看,Novocure已經(jīng)選擇了一個(gè)最優(yōu)解:將化療經(jīng)治患者作為主要入組對象,同時(shí)納入部分免疫治療經(jīng)治患者。


只是,誰都沒有想到,時(shí)代變化太快了,而Novocure入組的免疫治療經(jīng)治患者比例有限,最終遺留了諸多懸念。


在今時(shí)今日,我們采用“后視鏡”去苛責(zé)當(dāng)時(shí)的臨床設(shè)計(jì)并無意義,更多的是從教訓(xùn)中吸取經(jīng)驗(yàn)。畢竟,近年來治療格局演變給藥企臨床帶來挑戰(zhàn)的例子已經(jīng)屢見不鮮。


在海外,包括禮來、EQRx等諸多明星企業(yè),均出現(xiàn)過這一問題;在國內(nèi),同樣有諸多明星藥企受到影響。


最為典型的就是康寧杰瑞。其核心管線PD-L1/CTLA-4雙抗KN046開展的針對肺癌的適應(yīng)癥,對照組用藥不是免疫治療而是化療,但在實(shí)際臨床推進(jìn)中被動(dòng)變成了與免疫治療對壘,導(dǎo)致其OS數(shù)據(jù)難以讀出。


這些例子無一不在告訴我們,在創(chuàng)新藥大航海時(shí)代,藥企的臨床設(shè)計(jì)難度在持續(xù)加大。如果不能做到“與時(shí)俱進(jìn)”甚至“領(lǐng)先時(shí)代”,未來上市節(jié)奏發(fā)生變化將會(huì)在所難免。


接下來,所有創(chuàng)新藥的開發(fā)過程必須要注意這一問題,包括TTFields也不例外。


/ 03 /

每一步都要走對、走穩(wěn)


盡管在資本市場受到了打擊,但TTFields的征程還將繼續(xù)。


不可否認(rèn),在肺癌領(lǐng)域,TTFields留下了諸多未知數(shù);但也必須承認(rèn),LUNAR研究也帶來了較多積極的信號。


首先,正如上文所說,LUNAR研究已拿出了充分證明其效果的OS數(shù)據(jù)。如何讓“有效性”體現(xiàn)在更多患者身上,是Novocure、再鼎醫(yī)藥需要去挖掘的答案。


其次,LUNAR研究固然充滿爭議,但并非完全不符合臨床實(shí)踐。


即使在美國,由于PD(L)1表達(dá)問題,一線依然有30%以化療作為標(biāo)準(zhǔn)療法。在國內(nèi),因?yàn)橹委熇砟畹葐栴},這一數(shù)字或許會(huì)更大。


在中國這一臨床路徑更有不同,一方面主要是中國的EGFR突變患者比美國高得多,因此患者通常在一線使用TKI治療,二線治療有更多免疫治療初治患者,另一方面中國免疫治療的滲透率比美國也低不少。因此LUNAR研究在中國的臨床實(shí)踐角度,相對更有說服力一些。


接下來,如何基于LUNAR研究,使得TTFields能夠?yàn)樯鲜龌颊呷后w帶來治療效果提升,是眼下Novocure、再鼎醫(yī)藥的當(dāng)務(wù)之急。


另外,此次臨床數(shù)據(jù)的公布,進(jìn)一步證實(shí)了TTFields具有對PD-1治療增敏的可能。上文提及,TTFields聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)療法的對照試驗(yàn)中,TTFields的加入大幅提高了患者的生存期。


實(shí)際上,免疫治療市場的最大贏家默沙東早就注意到了這一點(diǎn)。早在2021年,默沙東就開展了K藥聯(lián)合TTFields一線治療非小細(xì)胞癌的KeyNote-B36研究。如果這一研究能得出積極的結(jié)果,對TTFields無異于將是柳暗花明又一村。此外TTFields聯(lián)合免疫/化療一線治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的LUNAR2研究已經(jīng)在計(jì)劃啟動(dòng)中,未來這些研究或許可以給出更多答案。


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種種結(jié)果表面,TTFields依然具有豐富腫瘤綜合治療手段的潛力。未來,TTFields能否牽手更多免疫檢查點(diǎn)抑制劑給患者帶來更好的治療手段,將是Novocure、再鼎醫(yī)藥去探索的方向。


當(dāng)然,TTFields的未來不局限于肺癌。當(dāng)前,其探索還包括更多實(shí)體瘤,諸如胰腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等。其中,TTFields針對卵巢癌的臨床數(shù)據(jù),也將在下半年讀出。


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若該臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異,將基本證實(shí)TTFields具有成為“泛癌種”治療手段的潛力。這也將促使Novocure、再鼎醫(yī)藥,加速TTFields在其它實(shí)體瘤領(lǐng)域的探索。


只要探索還在繼續(xù),TTFields未嘗不能夠重拾市場信心。在創(chuàng)新藥研發(fā)世界,反轉(zhuǎn)是常規(guī)劇情。


正如免疫治療領(lǐng)域的TIGIT靶點(diǎn)一樣。誰能料到,幾經(jīng)失敗、前景撲朔迷離的TIGIT靶點(diǎn),如今又會(huì)因?yàn)榱_氏在ASCO公布的肝癌數(shù)據(jù)讓市場亢奮。


隨著醫(yī)學(xué)界對靶點(diǎn)的認(rèn)知不斷深入,對事實(shí)的掌握和結(jié)果的展開,一個(gè)靶點(diǎn)的未來可能會(huì)翻轉(zhuǎn)很多次,TTFields也會(huì)如此。


當(dāng)然,總的來說,在創(chuàng)新藥大時(shí)代,上岸難度只會(huì)越來越大。這也要求藥企們,需要不斷適應(yīng)環(huán)境的變化,每一步都走對、走穩(wěn)。


來源于氨基觀察 ,作者氨基君

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