PD-1扎堆之路的終點(diǎn)，可能是上市被拒。
6月12日，嘉和生物發(fā)布公告表示，其PD-1抑制劑杰諾單抗，用于治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)?jiān)饩堋?br style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;"/>
PTCL是杰諾單抗的首發(fā)適應(yīng)癥。這意味著，杰諾單抗要想上市，需要再等等。
這也是首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗首發(fā)適應(yīng)癥被拒的例子。或許，杰諾單抗的遭遇釋放了極為明確的信號(hào)：PD-1扎堆的時(shí)代，已經(jīng)過去了。
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被拒絕的首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗
看起來杰諾單抗似乎不應(yīng)該被拒絕。
杰諾單抗申請(qǐng)上市的適應(yīng)癥為，治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。在其之前，該適應(yīng)癥尚未有PD-1單抗上市。
PTCL是一種罕見而惡性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，占所有NHL的10%~15%，在中國(guó)約有3萬例患者。
杰諾單抗的上市申請(qǐng)，基于嘉和生物單臂II期臨床試驗(yàn)Gxplore-002。
該研究結(jié)果顯示，杰諾單抗治療PTCL的客觀緩解率（ORR）為36.3%，對(duì)PTCL的主要亞型均有效，對(duì)ALK陰性間變大細(xì)胞淋巴瘤ORR可達(dá)58.3%，有明顯的療效。
當(dāng)然，是否能夠給患者帶來生存獲益不得而知。截至目前，嘉和生物并未公布ORR之外的更多臨床數(shù)據(jù)。
但顯而易見的是，基于當(dāng)前嘉和生物單臂II期臨床試驗(yàn)Gxplore-002數(shù)據(jù)，杰諾單抗并沒有打動(dòng)藥審中心。
根據(jù)嘉和生物相關(guān)人士對(duì)外界媒體透露：
杰諾單抗被拒絕原因是PTCL亞型超過20種，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，部分亞型的研究尚不明確，且先前沒有PD-1藥物獲批的先例，所以藥審中心對(duì)相關(guān)適應(yīng)癥產(chǎn)品的審評(píng)更為謹(jǐn)慎。
很顯然，藥審中心對(duì)其臨床數(shù)據(jù)并不太認(rèn)可。
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一個(gè)時(shí)代結(jié)束了
或許，杰諾單抗被拒的消息并不算突然，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥審核趨嚴(yán)已是事實(shí)。
在2021年11月，CDE連續(xù)發(fā)布了《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》與《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》兩項(xiàng)文件。
這兩項(xiàng)文件表明CDE要求新藥開發(fā)要以臨床需求為導(dǎo)向，以患者為核心，實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)的根本價(jià)值——解決臨床需求，實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化。
在今年3月14日，CDE發(fā)布了《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》，限制了單臂臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)條件。
因?yàn)閱伪叟R床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)相對(duì)簡(jiǎn)單、研究周期短，可以更快獲得藥物的近期有效性證據(jù)，所以企業(yè)偏向于以單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果申請(qǐng)上市。
杰諾單抗的臨床試驗(yàn)就是一項(xiàng)單臂試驗(yàn)。
CDE表示，由于單臂試驗(yàn)不設(shè)立平行對(duì)照組，而是采用已有最佳治療藥物過往回顧性研究與試驗(yàn)組藥物進(jìn)行對(duì)比，在未設(shè)立隨機(jī)化平行對(duì)照的情況下，單臂試驗(yàn)的局限性比較明顯，容易產(chǎn)生偏倚。
而且單臂臨床試驗(yàn)通常采用ORR作為替代終點(diǎn)，幾乎不采用總生存期（OS）反應(yīng)患者的生存獲益情況，在一些惡性腫瘤中，ORR的提高不一定能帶來生存獲益，而OS才是和有效性與安全性更相關(guān)的結(jié)果。
幾項(xiàng)文件無不顯示著CDE對(duì)于藥品審批的態(tài)度越來越趨于收緊了，那些不具備差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的藥品只能被拒絕。
杰諾單抗不會(huì)是唯一一個(gè)被CDE拒絕上市的PD-1藥物，這只是一個(gè)開始。這意味著，一個(gè)時(shí)代結(jié)束了。當(dāng)然，這更意味著，又一個(gè)新時(shí)代開始了。
來源于氨基觀察 ，文／徐林卓
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