減肥藥后下一金礦,開挖

財富和油膩是這個時代的兩大焦慮。

事關(guān)油膩,在GLP-1引爆減肥藥市場之后,下一個金礦已經(jīng)探明。涉及NASH(非酒精性脂肪肝炎)藥物研發(fā)突破的美股新泰醫(yī)藥、Viking、Akero,最近一年都發(fā)生5-10倍的漲幅,而國內(nèi)幾無動靜。

GLP-1類藥物在NASH領(lǐng)域也大有前景。肥胖、NASH、糖尿病患者高度重疊,幾乎所有NASH患者體重超過標準體重的10%以上,約有1/3 NASH患者存在Ⅱ型糖尿病。

NASH是一種沉默的慢性病,脂肪堆積在肝臟內(nèi),不像肥胖一樣影響顏值,也沒有明顯癥狀,但可能要命。NASH患者10~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%~25%,心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化失代償是引起NASH患者死亡的常見原因。

B超室是油膩中年的噩夢。國內(nèi)普通成人B型超聲診斷的NAFLD(非酒精性脂肪肝)患病率10年期間從15%增加到31%以上,而肝活檢顯示NAFLD患者中NASH占41.4%。

繼阿爾茨海默癥后,人類將在又一個無藥可用的疾病領(lǐng)域取得突破,NASH首藥有望在2024年商業(yè)化,解封400億美元市場。


01 

一個失望和三個希望


奧貝膽酸(FXR激動劑)

奧貝膽酸是全球第一個進入III期臨床研究的NASH藥物,今年5月19日,F(xiàn)DA以15:1的投票結(jié)果推遲奧貝膽酸NASH適應(yīng)癥上市申請。

奧貝膽酸屬于老藥新用,2016年5月,獲得FDA批準用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者。

獲益小于風險。第二次期中分析數(shù)據(jù)顯示,接受奧貝膽酸(25mg,每日1次)治療18個月時有22.4%的患者實現(xiàn)了纖維化程度至少改善1級且未出現(xiàn)NASH惡化,10mg奧貝膽酸組的數(shù)據(jù)與安慰劑組沒有統(tǒng)計學差異。安全性方面,25mg組瘙癢發(fā)生率為55%,10mg組為33%。其不良反應(yīng)可能會加劇NASH合并癥的發(fā)生,25mg組還有嚴重的“藥物性肝損傷”信號。

國內(nèi)FXR激動劑路線:雅創(chuàng)醫(yī)藥HPG-1860(臨床II期)、歌禮制藥ASC42(臨床II期)、拓臻生物TERN-101(臨床II期)、軒竹生物XZP-5610(臨床I期)


Resmetirom、VK2809(THR-β激動劑)

新泰醫(yī)藥(Madrigal)的Resmetirom有望成為NASH首藥,計劃于今年Q2向FDA提交上市申請。

去年12月,Resmetirom用于治療NASH的III期MAESTRO-NASH研究達到雙重主要終點。在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點上,高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%、10%;在纖維化改善≥1級且NASH不惡化的主要終點上,三個組的發(fā)生率為26%、24%、14%;在次要終點LDL-C降幅上,三個組分別為-16%、-12%、1%。這也意味著不僅能夠緩解NASH,還具有降低心血管風險的治療潛力。在安全性方面,高低劑量組均顯示出良好的耐受性,最常見的不良反應(yīng)是治療初期出現(xiàn)的輕中度的腹瀉和惡心。

Viking公司再次驗證THR-β激動劑路線的可靠性,NASH新藥VK2809 2b期臨床今年5月達到主要終點,高達85%患者肝脂肪含量至少降低30%,最高劑量組肝臟脂肪水平平均降低高達52%。安全性方面,94%的治療相關(guān)不良事件報告為輕度或中度。

Viking可能擁有一款潛在BIC產(chǎn)品。

國內(nèi)THR-β激動劑路線:歌禮制藥ASC41(臨床II期)、海思科HSK31679(臨床II期)、拓臻生物TERN-501(臨床II期)、誠益生物ECC4703(臨床I期)


Efruxifermin(FGF21類似物)

Akero研發(fā)的NASH新藥Efruxifermin去年9月達到2b期研究的主要目標,接受50mg劑量治療的患者中無疾病惡化的比例有76%,接受28mg劑量治療的患者中該比例為47%。分別有29%(28mg)和41%(50mg)的患者達到肝纖維化改善和NASH緩解兩個終點。III期研究預計將于2023年下半年開始招募患者。

國內(nèi)FGF21類似物路線:安源醫(yī)藥AP025、天士力B1344


GLP-1家族

司美格魯肽逐漸走上神壇,成為阿司匹林、二甲雙胍一樣的神藥。

無所不治,可以恢復體內(nèi)自然殺傷細胞(NK細胞)功能,包括殺傷癌細胞的能力,還具有緩解阿爾茨海默癥和帕金森病的作用。

司美格魯肽治療NASH的II期臨床試驗達到NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點,高、中、低劑量組發(fā)生率分別為59%、36%、40%,而安慰劑發(fā)生率為17%。

6月5日,Akero宣布NASH新藥Efruxifermin聯(lián)合GLP-1治療12周的患者肝臟脂肪較基線減少65%,而單獨GLP-1治療的患者肝臟脂肪相對減少10%。聯(lián)合療法能使88%患者的肝臟脂肪正?;鴨为欸LP-1治療達到的患者比例僅為10%。

國內(nèi)GLP-1路線:信達生物瑪仕度肽(GLP-1R/GCGR)、東陽光藥HEC-88473(FGF21/GLP-1)


02 

國產(chǎn)NASH藥物爆發(fā)在即

根據(jù)海外驗證的路線,國產(chǎn)NASH藥物中短期看THR-β激動劑,長期看GLP-1家族。

據(jù)弗若斯特沙利文,全球NASH患病人數(shù)2020年達到3.5億人,預計2030年達到4.9億人,我國NASH患病人數(shù)預計2030年達到5550萬人。

大部分國產(chǎn)NASH在研藥物采用中美雙報,估算市場空間需用上國際化標尺。

歌禮制藥押注最重,提前多年布局了針對脂肪酸合成酶(FASN)、甲狀腺激素β受體(THR-β)及法尼醇X受體(FXR)的3款單藥及3款固定劑量復方制劑。預計FASN抑制劑ASC40今年底發(fā)布臨床II期數(shù)據(jù),THR-β激動劑ASC41臨床II期正在入組。

THR-β將引領(lǐng)NASH商業(yè)化,全球排名前三的管線資產(chǎn)都蘊藏著巨大的市場機會。歌禮制藥THR-β激動劑ASC41進度全球第三,國內(nèi)第一。

眾生藥業(yè)在NASH領(lǐng)域布局ZSP1601、RCYM001、RAY001,其中,ZSP1601是有全新作用機制的治療NASH的一類新藥,已完成Ib/IIa研究。

正大天晴、四環(huán)醫(yī)藥、石藥集團以及微芯生物均有NASH藥物正在推進研發(fā)中。

美股上市公司拓臻生物THR-β靶點管線TERN-501于今年3月在美國啟動單藥以及與FXR激動劑TERN-101聯(lián)合用藥的II期臨床,還布局有VAP-1抑制劑TERN-201。

向港交所遞交上市申請的君圣泰醫(yī)藥,核心藥物HTD1801則是NASH領(lǐng)域中國首個獲得FDA授予快速通道資格認定的創(chuàng)新藥,已在美國完成lla期臨床試驗,試驗結(jié)果達到首要終點及多個關(guān)鍵次要終點。

任何一次生物科技爆發(fā)都會催生鏟子股的機會。

福瑞股份邏輯類似多肽原料藥,也是催化劑將至的鏟子股。NASH相關(guān)藥物7個處于III期臨床,預計明年將陸續(xù)商業(yè)化,將帶動肝纖維化檢測需求擴容。據(jù)evaluatePharm預測,全球NASH用藥市場將達到400億美元,體檢篩查與藥物共同納入保險,假設(shè)體檢占比10%,將達到40億美元市場規(guī)模。

福瑞海外子公司Echosens的FibroScan系列肝纖維化診斷儀器可用于NASH 的早期診斷,被納入美國內(nèi)分泌醫(yī)師學會、美國肝病研究學會、英國肝病學會、美國心臟協(xié)會、美國胃腸病學會最新發(fā)布的相關(guān)國際指南中一致推薦。目前已與諾和諾德建立合作關(guān)系。

福瑞股份將推動FibroScan成為全球NASH無創(chuàng)診斷領(lǐng)域的金標準。

2023Q1,Echosens 凈利潤 4624 萬元,歸母 2317 萬元(50.11%的權(quán)益),同比增長268%。

非上市公司海斯凱爾在肝纖維化無創(chuàng)檢測設(shè)備細分市場,占有率中國第一、全球第二。

生物科技行業(yè)的魅力在于,不會受到滲透率的羈絆,增長動力永不枯竭,新一代技術(shù)或藥物總能開啟全新大市場。許多年后,當你發(fā)現(xiàn)減脂市場飽和后,防衰老藍海的畫卷又徐徐展開。

  來源:阿基米德Biotech