在每一個產業(yè)的進化歷程中,技術路線決定命運的相似腳本總在不斷重演:
一種技術路線負責揭竿而起并發(fā)出第一聲咆哮,而另一種技術路線則姍姍來遲。但后來者往往能夠凌空而起,后發(fā)先至。
在小核酸藥物的研發(fā)之路上,RNAi與ASO的發(fā)展就是這樣的例子。
ASO療法率先出現(xiàn),并早早證明了成藥性。而RNAi療法,發(fā)展歷程一路坎坷,在ASO藥物成藥二十年后,才證明自己。
不過,進度上的落后,并沒有影響RNAi的發(fā)展。2018年,隨著首款RNAi藥物成功上市,RNAi療法開始逐步崛起。
雖然兩者不是完全替代關系,但ASO的部分領地依然被RNAi分食。更重要的是,ASO與RNAi之間的差距似乎逐步顯現(xiàn)。
2021年時,RNAi與ASO各自領域的頭號玩家Alnylam與Ionis,營收都在8億美元左右。但到了2022年,Alnylam產品凈收入就達到了8.94億美元,Ionis營收則下滑到了5.87億美元。
市值或許更能說明一切。如今Alnylam的市值236億美元,而Ionis僅為58億美元,相差4倍。這也預示著,市場更憧憬RNAi療法的未來。
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小核酸領域的后來者
一項技術只有從實驗室走向臨床,其社會、商業(yè)化價值才能最大化。然而從實驗室走向臨床,注定會是一路艱苦卓絕。哪怕是有諾獎加身的RNAi療法也不例外。
將時間拉回到1998年。彼時,小核酸藥物分支之一的ASO(反義寡核苷酸)藥物,已經(jīng)帶來了第一款ASO藥物Vitravene。
而另一種小核酸藥物RNAi的作用機制才剛剛被發(fā)現(xiàn)。當時,來自美國的兩位科學家將雙鏈RNA導入線蟲基因中,并發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA較單鏈RNA更能高效地特異性阻斷相應基因的表達,他們稱這種現(xiàn)象為RNA干擾(RNAi)。
說得簡單點,就是雙鏈RNA破壞了原本的基因表達過程,導致些基因表達被阻斷。
順著這個機制,科研人員想到,如果將RNAi用在藥物研發(fā)上,RNAi藥物遞送入細胞內部后,能讓任何致病基因“閉嘴”,不能表達出蛋白質,自然也就沒法繼續(xù)發(fā)揮任何致病功能。那么很多疾病就可以被簡單粗暴的解決了。
2004年,首款RNAi藥物Bevasiranib進入臨床,RNAi藥物開始走上舞臺。故事的高潮發(fā)生在2006年,這一年發(fā)現(xiàn)RNAi的兩位教授獲得了諾貝爾獎。
伴隨著這一最高榮譽的加身,RNAi步入了黃金時代,大藥企、風投機構如潮水般涌向RNAi的公司。與此同時,發(fā)展較早的ASO藥物瞬間感受到了眾叛親離的滋味。
然而,熱潮來得快去得也快。追捧者們很快發(fā)現(xiàn),RNAi療法并不成熟,面臨穩(wěn)定性差、遞送效率低、安全性差等問題。
其中,最為致命的是遞送問題,雙鏈RNA一旦送入體內,會被血液中的酶會迅速破壞,無法順利遞送至靶組織細胞發(fā)揮作用。這一問題,阻撓了RNAi療法的研發(fā)之路。
2009年,第一批進入臨床III期試驗的RNAi療法Bevasiranib,因早期臨床結果不佳終止了臨床試驗。到了2010年,羅氏、輝瑞和默沙東等制藥巨頭相繼退出RNAi藥物的研發(fā),RNAi療法走入了“至暗時代”。
但仍然一些小藥企在這一領域堅持,比如Alnylam、Arrowhead。在他們堅持不懈的努力下,LNP、GalNAc、PNP等遞送技術平臺的逐步成熟,曾經(jīng)RNAi藥物發(fā)展的阻礙,也在逐漸消失。
2018年,首個RNAi療法Patisiran獲批上市,由Alnylam公司研發(fā)。RNAi藥物也由此重新獲得市場的關注。
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RNAi的全面狙擊
如今,RNAi藥物不僅成功了,并且以一種勝利者的姿態(tài)回到小核酸藥物戰(zhàn)場。尤其是在TTR靶點上,RNAi打了極其漂亮的一仗。
TTR是一種由肝臟主導合成的甲狀腺素轉運蛋白,正常情況下會形成同源四聚體結構。
而當控制這一蛋白的基因發(fā)生突變后,這種蛋白就會錯誤的形成淀粉樣蛋白,并沉積在周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、眼睛等所組織和器官中,進而造成難以治療的hATTR(遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性神經(jīng)?。?。
全世界,估計有5萬名hATTR患者。糟糕的是,此前這種病一直沒有治療方法,患者通常在診斷五年內死亡。
直到2018年10月6日,Ionis研發(fā)的ASO藥物Tegsedi獲FDA批準上市,成為全球首個治療hATTR的藥物。
不過,Tegsedi帶有黑框警告副作用問題,所以銷售情況不算樂觀。2022年,Tegsedi和另一款ASO藥物Waylivra,合計銷售額僅3000萬美元。
事后來看,救世主是RNAi藥物。在hATTR領域RNAi藥物展示較好安全性的同時,治療效果也更好。
根據(jù)III期臨床數(shù)據(jù),在療效方面,patisiran與Tegsedi相比更勝一籌,且還能夠顯著改善心肌病。在安全性上,Patisiran并沒有遇到困擾RNA藥物的安全性問題。
2018年8月,RNAi藥物patisiran獲得FDA批準上市,用于治療hATTR。2022年,patisiran年銷售額已達5.58億美元。
除此之外,在PCKS9這一靶點上,RNAi也開始后來居上。
2014年,Alnylam將靶向PCKS9的RNAi藥物Inclisiran推入臨床。這一藥物能夠特異性結合PCSK9蛋白的mRNA前體,導致其降解從而抑制PCSK9的表達,使得血漿LDL-C(低密度脂蛋白)濃度降低。
Inclisiran最大的優(yōu)勢在于給藥頻率,此前他汀類藥物需要每天服用,PCSK9單抗需要間隔2-6周注射,而Inclisiran每年僅需兩針。
2020年Inclisiran獲批上市。鑒于依從性上的優(yōu)勢,2022年Inclisiran收入大漲833%,全年營收達1.12億美元。
相比之下,靶向PCSK9的ASO藥物AZD8233處境相當尷尬。盡管在2022年,阿斯利康/Ionis研發(fā)的AZD8233在IIb期臨床試驗中達到了主要終點,但阿斯利康仍然表示將放棄AZD8233的研發(fā)。
促使阿斯利康放棄的原因,或許在于即便AZD8233成功上市,其商業(yè)化之路也不會太容易。
與Inclisiran相比,AZD8233需要每月給藥,在依從性上并沒有更好的表現(xiàn)。
此外,在ATTR、ANG3等多個靶點上,曾經(jīng)落后的RNAi藥物,都開啟了彎道超車之旅。
/ 03 /
有待開啟的更大市場
RNAi一次次的彎道超車不令人意外,這是由RNAi療法路線優(yōu)勢帶來的差異結果。
與ASO療法相比,RNAi療法有種種優(yōu)勢。
比如,作用時間更持久。由于ASO藥物會直接進入肝細胞,只在細胞質中積累,所以需要頻繁給藥。而RNAi進入細胞后,會在細胞核內不斷積累,所以能保持比較長的藥物半衰期
再比如,作用效率更高。單個RNAi可以多次介導mRNA的沉默作用,因此其在正確的觸發(fā)條件下,能夠實現(xiàn)較高的治療效率。
當然了,這并不意味著ASO療法就毫無用武之地。ASO藥物既能夠利用堿基配對,又能夠通過酶的降解下調蛋白表達,理論上它能夠覆蓋更多的疾病種類,具有更加廣泛的臨床應用范圍。
更何況,如今的RNAi療法還面臨著一個棘手的難題,如何打破適應癥的限制。
目前獲批上市的RNAi藥物,適應癥主要集中在肝臟疾病、罕見病領域。而這是由于RNAi遞送技術決定的。
在RNAi領域常用的遞送技術是Alnylam開發(fā)的GalNAc。這種技術能將N-乙酰半乳糖胺與siRNA連接。肝細胞表面的受體可識別N-乙酰半乳糖胺,從而高度特異性地進入肝細胞,同時限制脫靶效應。
這一遞送系統(tǒng),基本解決了早期RNAi藥物研發(fā)中遇到的靶向性差、脫靶效應嚴重和穩(wěn)定性差等問題。如今Alnylam開發(fā)的不少RNAi藥物,也都使用了這一遞送技術。
但這一遞送技術的問題在于,無法靶向肝臟以外的僅有的以肝實質細胞為靶點的GalNAc偶聯(lián)技術,這限制了RNAi療法的用武之地,局限于罕見病與肝臟疾病。
而RNAi療法想要獲得更大的發(fā)展空間,必然要走到更廣闊的市場中,比如在腫瘤治療、常見病治療。
所以,眼下擺在RNAi面前的最大問題是,需要找到與GalNAc類似的遞送方法,讓RNAi療法能夠在其他領域發(fā)揮作用。
事實上,已有藥企在嘗試拓展RNAi的作用領域。在腫瘤治療領域,Arrowhead正在研發(fā)治療透明細胞腎細胞癌的藥物ARO-HIF2、圣諾醫(yī)藥正在研發(fā)成人原位鱗狀細胞皮膚癌的藥物STP705。
如此看來,RNAi的故事才剛剛開始。
來源于氨基觀察 ,文/方濤之
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