在寒冬凜冽的2022年，整個創(chuàng)新藥賽道人心惶惶。平靜的海平面下方已波濤洶涌，不少企業(yè)因行業(yè)周期的波動裁管線、調(diào)整優(yōu)先級，它們是心中有桿秤，還是盲目跟隨？新藥研發(fā)本就九死一生，企業(yè)們應(yīng)該練好內(nèi)功，只要研發(fā)出有競爭力的產(chǎn)品，周期就是為你而生。
如果說2015年到2021年是我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的黃金期，那么隨著2021年下半年以來資本寒冬的來臨，為了讓自身有限的資金、人才和研發(fā)管線得到最大限度的利用，裁撤管線、砍項目、調(diào)整靶點的優(yōu)先級成為藥企壓縮成本的一個重要策略。在此背景下，E藥經(jīng)理人對比了7家港股18A摘B企業(yè)（百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實生物、復(fù)宏漢霖、康方生物、再鼎醫(yī)藥、諾誠健華）2022年和2021年年報中披露的產(chǎn)品管線，我們試圖從管線的變化中找到一些或個性、或共性和規(guī)律，以及透露出的寒冬下企業(yè)生存的邏輯。在PD-1、TIGIT、CD47、KRAS比較常見的靶點中，有企業(yè)悄悄增加適應(yīng)證的研究管線，有企業(yè)的研發(fā)管線已然無影蹤。當(dāng)然，每家企業(yè)各有不同，在賽道極致內(nèi)卷的PD-1、ADC領(lǐng)域，諸如復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物仍在穩(wěn)中有進(jìn)的增加研發(fā)管線。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)依舊是一個朝陽產(chǎn)業(yè)，在經(jīng)歷重大周期波折后，各大創(chuàng)新藥企紛紛做出重大的研發(fā)調(diào)整，這又釋放了怎樣的信號？2023年即將過半，隨著寒冬迎來一絲絲暖意，調(diào)整研發(fā)管線不是一家企業(yè)的獨角戲，一批管線倒下，同樣或許也會誕生銷售十億美金的重磅炸彈。作為人類抗癌路上一件鋒利的武器，PD-1曾被視為腫瘤免疫治療領(lǐng)域里的“頭牌”。美國藥企巨頭百時美貴寶憑借成功研發(fā)出第一款PD-1藥物，每年賺超百億美元。一組數(shù)據(jù)顯示，全球PD-1研發(fā)公司超百家，相關(guān)臨床研究開展超5000項。IQVIA數(shù)據(jù)也顯示，截至2023年3月底，國內(nèi)已有16個PD-(L)1產(chǎn)品獲批上市，其中有10款PD-1單抗（8款國產(chǎn)，2款進(jìn)口）。對比港股18A摘B企業(yè)各自PD-1管線的變化，我們發(fā)現(xiàn)百濟(jì)神州的百澤安單藥治療中的R/R NK細(xì)胞/T 細(xì)胞淋巴瘤2期、復(fù)宏漢霖的HLX10+漢貝泰PD-1+VEGF肝細(xì)胞癌管線不見其蹤影；此外，君實生物的JS001特瑞普利單抗NCT02915432胃癌(三線治療，單藥)進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段后調(diào)整了研發(fā)的優(yōu)先級。或許它們只是調(diào)整了PD-1管線的些許適應(yīng)證，但這也再次印證了PD-1賽道的內(nèi)卷態(tài)勢。發(fā)揮PD-1最大的臨床價值，百濟(jì)神州的PD-1仍在有條不紊的開拓著疆界。5月23日，NMPA最新批件顯示，其PD-1替雷利珠單抗的第11項適應(yīng)證獲批上市，適應(yīng)證為聯(lián)合化療針對既往未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。替雷利珠單抗是報批適應(yīng)證最多的國產(chǎn)PD-1單抗。同時，食管鱗癌也是該藥獲批上市的第5個一線適應(yīng)證。但一個嚴(yán)峻的現(xiàn)實是，PD-1抑制劑治療范圍也存在局限，也有很多人發(fā)出“PD-1池子里還有魚嗎”的疑問。為發(fā)揮PD-1最大的臨床價值，越來越多創(chuàng)新藥企逐漸從單藥轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥、雙抗等產(chǎn)品研發(fā)，致力于打造PD-1的“上層建筑”，諸如復(fù)宏漢霖，除了砍掉上述所講的PD-1管線外，讓外界震驚的是，它還新開了三條PD-1管線，分別是HLX10 PD-1+HLX60、HLX208(11) + HLX10、HLX208(11) + HLX10。復(fù)宏漢霖2022年財報顯示，PD-1抗體斯魯利單抗上市9個月就實現(xiàn)3.4億元銷售額。要知道，PD-1抗體斯魯利單抗是第13款國產(chǎn)PD-1/PD-L1，也是國內(nèi)批準(zhǔn)上市的第七款PD-1產(chǎn)品，它的獲批時間并不具備優(yōu)勢，但依舊帶給外界巨大的驚喜。為什么它能取得今天的成績？生物類似藥是復(fù)宏漢霖創(chuàng)業(yè)早期的業(yè)務(wù)重點，后來大力推進(jìn)創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)。所以在適應(yīng)證的布局上，復(fù)宏漢霖也有能力押注泛實體瘤、肺癌等高難度癌種?？恐捌谏镱愃扑庝亯|的銷售能力，復(fù)宏漢霖才能很快就能進(jìn)行PD-1的市場開拓。此次增加PD-1聯(lián)合研發(fā)管線，或許是復(fù)宏漢霖想要發(fā)揮PD-1管線價值的最大化。說到聯(lián)合用藥，康方生物的發(fā)展路徑和復(fù)宏漢霖有些類似，除了消失的CD47管線外，AK112 PD-1/VEGF+PARP抑制劑適應(yīng)證為鉑敏感卵巢癌(乳腺癌易感基因野生型)消失。眾所周知，肺癌治療臨床試驗時間久，出成效慢，尤其是內(nèi)卷極其嚴(yán)重的PD-1領(lǐng)域，創(chuàng)新藥企們大多都是“砸錢”與時間賽跑，哪條管線能生根發(fā)芽，對藥企們來說都仿若“岸上的魚兒看到了水”。PD-(L)1后，業(yè)內(nèi)都在猜測下一個免疫檢查點的重磅炸彈是誰？因為能和PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，聯(lián)用發(fā)揮出1+1大于2的效果，TIGIT被認(rèn)為是最有前景和潛力的靶點之一。在對比中，我們發(fā)現(xiàn)百濟(jì)神州在2021年7月啟動的TIGIT抑制劑歐司珀利單抗（Ociperlimab） 聯(lián)合替雷利珠單抗加BAT1706一線治療晚期肝細(xì)胞癌2期臨床已消失不見。作為國內(nèi)TIGIT研發(fā)的排頭兵，早在2021年12月，諾華就以3億美元預(yù)付款，6億美元或7億美元的額外付款，18.95億美元里程碑款，獲得了百濟(jì)神州TIGIT抗體的美國、加拿大、歐洲多國及日本的權(quán)益。百濟(jì)神州調(diào)整TIGIT管線的研發(fā)透露哪些信號？其中原因或許和TIGIT研發(fā)“老大哥”羅氏的臨床受阻有關(guān)。在羅氏此前宣布其TIGIT抗體Tiragolumab在聯(lián)合Tecentriq治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的SKYSCRAPER-02 III期臨床試驗中失敗的消息發(fā)布后，iTeos、Arcus、百濟(jì)神州（美股）等以TIGIT為研發(fā)重點的Biotech公司股價都下跌。在肺癌領(lǐng)域的折戟也讓業(yè)界對肝癌領(lǐng)域的前景持觀望態(tài)度。雖然羅氏近日表示其TIGIT 單抗tiragolumab在晚期肝癌的治療中表現(xiàn)積極，但已被重注的TIGIT靶點究竟能否成功，已經(jīng)蒙上了一層未知。信達(dá)生物此次管線的調(diào)整也耐人尋味。根據(jù)過去兩年財報披露的研發(fā)管線對比，其3款處于臨床研究的雙抗產(chǎn)品消失不見，它們分別是IBI-321、IBI-319、IBI-315。其中，IBI-321和IBI-319都是信達(dá)生物和禮來共同開發(fā)的產(chǎn)品，IBI-321的PD-1/TIGIT雙抗臨床前的各項研究結(jié)果均顯示，IBI-321保留了PD-1抑制劑的藥效活性，并同時抑制TIGIT的信號，協(xié)同增強(qiáng)藥效。IBI-319是全球首款PD-1/4-1BB（CD137）雙抗。此前，信達(dá)生物對外披露，目前全球尚無同靶點雙特異性抗體進(jìn)入臨床。初步研究結(jié)果顯示IBI-319與兩種單克隆抗體藥物聯(lián)合用藥相比，在提高免疫效應(yīng)之余，還能提高給藥便捷性。因此，開發(fā)抗PD-1/CD137雙特異性抗體將為患者提供更新型、全面、有效且經(jīng)濟(jì)的治療方案。而IBI-315則是全球首個抗HER2/PD-1雙特異性抗體，由信達(dá)生物制藥與韓美制藥共同研發(fā)，并由信達(dá)生物制藥負(fù)責(zé)在中國進(jìn)行臨床開發(fā)。也曾被寄予厚望，但隨著管線的消失，IBI-315的故事或?qū)⒙淠弧?/span>或許是為了達(dá)成研發(fā)生態(tài)上的平衡，在調(diào)整了產(chǎn)品研發(fā)的優(yōu)先級后，信達(dá)生物還新增了3款A(yù)DC產(chǎn)品，分別是IBI126、IBI343以及IBI354。作為新型的腫瘤治療方法，ADC 主要通過選擇性地將強(qiáng)效化療細(xì)胞毒素直接投遞到腫瘤細(xì)胞來發(fā)揮功能。值得注意的是，CDE也多次發(fā)布指導(dǎo)意見規(guī)范ADC臨床，去年7月，CDE 發(fā)布“關(guān)于公開征求《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知”，；同年9月，CDE 發(fā)布《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。作為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫療法的明星靶點，但靶向CD47藥物的研發(fā)并非一帆風(fēng)順。目前，全球尚無針對CD47靶點的藥物上市，但是處于臨床研究階段的藥物超120款，包括單抗、雙抗、SIRPα融合蛋白等，其中大分子藥物占絕對主流。據(jù)悉，國內(nèi)進(jìn)入臨床階段的CD47產(chǎn)品有20多款，其中信達(dá)、康方、天境等處于第一梯隊。而此次康方生物AK117中的CD47靶點兩項早期臨床與再鼎醫(yī)藥的ZL-1201 CD47都消失不見。再來看KARS，再鼎醫(yī)藥下調(diào)了Adagrasib KRAS G12C的優(yōu)先級，諾誠健華在實體瘤領(lǐng)域的ICP-915 KRAS早期臨床也消失不見。由于技術(shù)原因，KRAS一直以“不可成藥”靶點存在，2021年5月，隨著全球首款靶向KRAS G12C抑制劑的問世，才打破了KRAS一直揮之不去的“不可成藥的魔咒”，KRAS逐漸蛻變成為小分子領(lǐng)域炙手可熱的靶點之一。現(xiàn)在KRAS賽道競爭態(tài)勢如何？近兩年來，藥企們對KRAS的研發(fā)熱情高漲，據(jù)不完全統(tǒng)計，僅G12C突變體抑制劑就有13款本土產(chǎn)品進(jìn)入臨床。其中，百濟(jì)神州與再鼎醫(yī)藥還分別引進(jìn)了安進(jìn)的Lumakras2與Mirati Therapeutics 的Kraza在大中華區(qū)的權(quán)益，這兩款藥物在國內(nèi)正面剛。今年3月舉辦的的AACR大會上，信達(dá)生物、加科思藥業(yè)、瓔黎藥業(yè)、澤璟制藥等5家本土藥企的KRAS抑制劑藥物的研發(fā)成果和臨床進(jìn)展以摘要或壁報等形式進(jìn)行了公布。文中所提到的PD-1、TIGIT、KARS、CD47、ADC，無一不代表著產(chǎn)業(yè)的研發(fā)內(nèi)卷。只是，有人在卷差異化的適應(yīng)證，有人在卷研發(fā)的不確定性。當(dāng)“開源節(jié)流、降本增效”對18A企業(yè)愈發(fā)重要，靈活調(diào)整管線也是“一半海水一半火焰?！笨车舻氖乔捌诘木揞~投入，留下的卻是活下來的機(jī)會。如果將一家公司比作一棵大樹，管線就如同樹枝。想要長成參天大樹，僅僅依靠樹枝的數(shù)量不夠，更要“裁掉多余的枝葉，留下有用的，才能長成參天大樹”。對于寒冬中的創(chuàng)新藥企亦是如此，通過商業(yè)化能力“開源”，這7家摘B的18A公司已經(jīng)找到出路，“節(jié)流”也是他們正在做的重要戰(zhàn)略。不管是悄悄消失的管線還是突然出現(xiàn)的管線，都透露著頭部創(chuàng)新藥企業(yè)們調(diào)整戰(zhàn)略的方向，有的放矢的常態(tài)。“長風(fēng)破浪會有時，直掛云帆濟(jì)滄海”，且看誰先“柳暗花明遇新村”。
來源于E藥經(jīng)理人 ，作者祉延
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