年賣14億，這款創(chuàng)新藥的首仿?tīng)?zhēng)奪戰(zhàn)打響

提到HIF-PHI類藥物，不假思索的就會(huì)想到慢性腎病貧血病，提到國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的HIF-PHI類藥物，出現(xiàn)腦海的便是羅沙司他。自2018年12月在國(guó)內(nèi)獲批至今，羅沙司他一直是國(guó)內(nèi)HIF-PHI藥物領(lǐng)域的“唯一”，獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷五年。

如今，隨著羅沙司他國(guó)內(nèi)的銷售額不斷攀升，不少藥企看上了HIF-PHI藥物領(lǐng)域的“錢景”，不僅一眾藥企投身HIF-PHI創(chuàng)新藥研發(fā)，還有一大批布局羅沙司他的仿制藥企業(yè)正在摩拳擦掌。

首仿之爭(zhēng)伊始

近幾日，羅沙司他又小“火”了一把。

5月22日，南京正大天晴制藥以仿制4類提交的羅沙司他膠囊的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)報(bào)產(chǎn)的羅沙司他仿制藥。而就前后腳功夫，5月23日，江蘇萬(wàn)邦生化、江西山香藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)3家企業(yè)的產(chǎn)品也火速提交上市申請(qǐng)并獲受理，這是羅沙司他自2018年底上市以來(lái)首次有仿制藥申報(bào)上市，而且兩天接連4家企業(yè)相繼報(bào)產(chǎn)，一場(chǎng)“羅沙司他”首仿?tīng)?zhēng)奪戰(zhàn)也隨之打響。 

圖片來(lái)源：CDE 官網(wǎng)

正大天晴制藥是國(guó)內(nèi)最早布局羅沙司他仿制藥的，也是最早開(kāi)展BE研究的企業(yè)。目前，除了已經(jīng)報(bào)產(chǎn)的4家企業(yè)，根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)還有十幾家企業(yè)開(kāi)展羅沙司他BE研究，包括齊魯制藥、濟(jì)川藥業(yè)等已完成相關(guān)試驗(yàn)，后續(xù)還會(huì)有更多企業(yè)報(bào)產(chǎn)。

據(jù)CDE專利登記平臺(tái)，羅沙司他化合物專利、組合物專利和醫(yī)藥用途專利到期時(shí)間均為2024年6月4日，因此，未來(lái)一兩年時(shí)間，羅沙司他仿制藥賽道勢(shì)必會(huì)上演一場(chǎng)激烈的競(jìng)速賽。

“矛盾”的羅沙司他

羅沙司他由阿斯利康和琺博進(jìn)合作研發(fā)，是全球首個(gè)開(kāi)發(fā)的小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類治療腎性貧血的藥物。

羅沙司他為小分子低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類藥物。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）不僅能使紅細(xì)胞生成素表達(dá)增加，也能使紅細(xì)胞生成素受體以及促進(jìn)鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達(dá)增加。羅沙司他通過(guò)模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸，來(lái)抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達(dá)到糾正貧血的目的。

2018年12月，羅沙司他全球范圍內(nèi)率先在中國(guó)獲批上市，商品名為愛(ài)瑞卓；，是第一款外資藥企研發(fā)并在中國(guó)完成全球首發(fā)的HIF-PHI創(chuàng)新藥物，上市就備受矚目。

2019年8月，用于非透析依賴性CKD患者的貧血治療的適應(yīng)癥獲得NMPA批準(zhǔn)；2019年11月，羅沙司他通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判納入醫(yī)保；2021年又通過(guò)醫(yī)保降價(jià)談判降，價(jià)格降了近一半；2022年羅沙司他作為國(guó)談藥品列入“雙通道”藥品管理。

可以說(shuō)羅沙司他在中國(guó)一路陽(yáng)光坦途，銷售業(yè)績(jī)也是節(jié)節(jié)高升。根據(jù)琺博進(jìn)和阿斯利康相關(guān)財(cái)報(bào)，經(jīng)歷醫(yī)保降價(jià)談判，羅沙司他2021年全年為營(yíng)收13.17億元，同比增長(zhǎng)約12%，銷量增長(zhǎng)超80%；2022年銷量穩(wěn)步增長(zhǎng)，凈銷售額為約14.6億元，成為了銷量逼近15億元的大單品。

阿斯利康和琺博進(jìn)將持續(xù)深耕中國(guó)市場(chǎng)。2023年5月18日，琺博進(jìn)宣布，羅沙司他在中國(guó)進(jìn)行的又一項(xiàng)III期臨床研究取得了積極的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，該研究評(píng)估了對(duì)于正在接受化療的非髓系惡性腫瘤受試者，使用羅沙司他治療貧血的有效性和安全性。

除了中國(guó)之外，羅沙司他的版圖拓展到了日本、智利、歐盟等國(guó)家地區(qū)，其中日本是在2019年獲批上市，歐盟地區(qū)是2021年獲批。

據(jù)悉，安斯泰來(lái)和琺博進(jìn)共同負(fù)責(zé)羅沙司他在日本、歐洲、土耳其、俄羅斯、獨(dú)聯(lián)體、中東和南非等國(guó)家的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。而阿斯利康和琺博進(jìn)則共同負(fù)責(zé)在美國(guó)、中國(guó)、美洲其他市場(chǎng)、澳大利亞/新西蘭和東南亞地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

然而，在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)一路順風(fēng)順?biāo)牧_沙司他，到目前為止始終無(wú)法叩開(kāi)FDA的大門，美國(guó)市場(chǎng)也成了羅沙司他愛(ài)而不得的“痛點(diǎn)”。

羅沙司他闖關(guān)FDA最大的阻礙便是安全性問(wèn)題。2021年8月11日，琺博進(jìn)宣布收到了來(lái)自FDA關(guān)于羅沙司他關(guān)于慢性腎臟病的NDA的完整回復(fù)函，F(xiàn)DA在信中明確表示，目前暫時(shí)不會(huì)批準(zhǔn)羅沙司他的上市申請(qǐng)，并要求琺博進(jìn)在再次提交上市申請(qǐng)之前進(jìn)行額外的臨床研究。

羅沙司他的美國(guó)上市之路道阻且長(zhǎng)，何時(shí)能登錄美國(guó)市場(chǎng)，或許時(shí)間會(huì)給出答案。

HIF-PHI藥物研發(fā)進(jìn)展

HIF-PHI是一種新型治療腎性貧血的小分子口服藥物，通過(guò)抑制HIF脯氨酰羥化酶，穩(wěn)定體內(nèi)HIF水平，進(jìn)而調(diào)控HIF信號(hào)通路下游靶基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。HIF‐PHI 通過(guò)促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性生理濃度的EPO生成及受體表達(dá)，促進(jìn)與鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，同時(shí)降低鐵調(diào)素水平，綜合調(diào)控機(jī)體促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。

HIF‐PHI藥物作用機(jī)制

圖片來(lái)源：藥時(shí)代

慢性腎病是人類健康的“沉默殺手?！蔽覈?guó)慢性腎病患者約1.2億，50%以上患者合并貧血，透析患者貧血患病率高達(dá)95%。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)去二三十年，治療腎性貧血的主要藥物是促紅細(xì)胞生成制劑（ESAs）和鐵劑，但具有一定的局限性：一方面大劑量ESA治療可增加腫瘤、心血管事件和腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床在盡量減少ESA劑量的同時(shí)，予鐵劑糾正缺鐵；另一方面，對(duì)于功能性鐵缺乏的患者，其儲(chǔ)存鐵處于相對(duì)較高水平，過(guò)度鐵劑治療使患者更易發(fā)生感染、過(guò)敏和鐵過(guò)載等風(fēng)險(xiǎn)，間接增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

相比傳統(tǒng)腎性貧血治療藥物，HIF-PHI更有效，且僅需口服給藥，患者依從性高，藥物一經(jīng)上市，備受患者青睞。

在全球市場(chǎng)，目前共有六款HIF‐PHI藥物獲批上市，除了羅沙司他，還有Akebia  Therapeutics 的伐達(dá)度司他、Japan Tobacco/信立泰的恩那司他和拜爾的莫立司他在日本獲批上市、GSK的達(dá)普司他在美國(guó)和日本兩地上市、康哲藥業(yè)的德度司他在印度獲批上市。

全球已上市HIF-PHI藥物

圖片來(lái)源：安信證券研究中心

縱觀全球HIF-PHI藥物市場(chǎng)，日本是獲批上市最多的國(guó)家。但是和羅沙司他一樣，由于安全性問(wèn)題，Akebia Therapeutics 的伐達(dá)度司他雖然已經(jīng)在日本上市，其在美國(guó)的上市申請(qǐng)也遭到FDA拒絕，成為了第二款被FDA拒之門外的HIF-PHI藥物，可見(jiàn)，F(xiàn)DA監(jiān)管層對(duì)于HIF-PHI藥物安全性的重視。

雖然HIF-PHI藥物闖關(guān)FDA接連失敗，2023年2月1日，隨著GSK的達(dá)普司他在美國(guó)獲批上市，用于至少接受4個(gè)月透析的成人慢性腎?。–KD）貧血（紅細(xì)胞數(shù)量減少）患者的治療，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)在美國(guó)獲批上市的首個(gè)HIF-PHI類藥物，至此，HIF-PHI藥物的FDA困局破解。

回歸國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，目前已在國(guó)內(nèi)上市的HIF-PHI 藥物僅有阿斯利康/琺博進(jìn)的羅沙司他，獨(dú)占鰲頭。

在研藥物中，信立泰的恩那司他，目前處于上市申請(qǐng)階段；康哲藥業(yè)的德度司他處于III期臨床試驗(yàn)階段，三生制藥的HIF-117處于II期臨床試驗(yàn)階段，恒瑞醫(yī)藥DDO-3055、東陽(yáng)光藥業(yè)HEC-53856 均處于I期臨床階段。

國(guó)內(nèi)HIF-PHI 藥物在研情況

圖片來(lái)源：安信證券研究中心

值得一提的是，進(jìn)度最快的為信立泰的恩那司他2020年9月已在日本上市，2019年12月，信立泰從日本煙草公司（JT）引進(jìn)了恩那司他，并以2250萬(wàn)美元首付款+最高 6500 萬(wàn)美元研發(fā)注冊(cè)里程碑付款+銷售里程碑款和一定比例的銷售分成獲得了該藥在中國(guó)市場(chǎng)腎性貧血領(lǐng)域的獨(dú)家技術(shù)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、市場(chǎng)銷售及商業(yè)化權(quán)益，2022年1月，信立泰提交了腎性貧血新藥恩那司他片的上市申請(qǐng)并獲CDE受理，目前還在申報(bào)上市階段，有望成為羅沙司他之后第二款上市的HIF-PHI 藥物。

結(jié)  語(yǔ)

總之，當(dāng)前HIF-PHI 藥物領(lǐng)域不管是上市藥品還是在研產(chǎn)品，賽道尚不擁擠，但是不斷攀升的銷售額以及廣闊的市場(chǎng)前景使得各家藥企紛紛布局HIF-PHI 創(chuàng)新藥研發(fā)，如今隨著羅沙司他仿制藥的競(jìng)相報(bào)產(chǎn)，戰(zhàn)火從創(chuàng)新藥賽道燒到了仿制藥賽道，競(jìng)爭(zhēng)將愈演愈烈。

參考資料：

[1]《正大天晴首家報(bào)產(chǎn)這個(gè)“國(guó)內(nèi)唯一藥物”，去年賣出15億元》藥春秋，2022年5月22日

[2]《FDA 首次批準(zhǔn) HIF-PHI 類藥物上市，國(guó)內(nèi)多款在研藥物開(kāi)發(fā)加速》安信證券，2023年2月5日