時隔一個多月，加強委托生產(chǎn)藥品上市持有人監(jiān)管工作的正式文件終于出爐。正式征求意見稿與網(wǎng)傳征求意見稿相比，有何差異？又透露出了哪些信號？在吸納了行業(yè)聲音后，國家藥監(jiān)局做了哪些調(diào)整？與產(chǎn)業(yè)實際發(fā)展如何相結(jié)合？
一雙懸垂一月有余的“靴子” 終于落地了。
在千呼萬喚中，5月24日，《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》正式出爐。
早在4月初，業(yè)內(nèi)就曾流傳出一份內(nèi)部征求中的征求意見稿。網(wǎng)傳文件寫道“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑，持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理?！?/span>
一石激起千層浪，對這份文件最大的爭議聚焦于“持有人應當具備自行生產(chǎn)能力”一言，一時間引發(fā)業(yè)界、學界、政界不少討論和爭議。
E藥經(jīng)理人對此也做了持續(xù)跟蹤報道。在采訪的眾多藥企及政策研究者認為，雖然生物制藥領(lǐng)域確實存在技術(shù)壁壘高，質(zhì)量安全性分外重要，而一些創(chuàng)新藥企的全生命周期管理能力確實存在極大提升空間，但也不適合在此時強制要求“應當具備自行生產(chǎn)能力”。
不少醫(yī)藥人在焦急中等待官宣，不知等待自己的是何種判決。
時隔一個多月，這份正式文件終于出爐。正式意見稿與網(wǎng)傳征求意見稿相比，有何差異？又透露出了哪些信號？在吸納了行業(yè)聲音后，國家藥監(jiān)局做了哪些調(diào)整？這份征求意見稿又是如何與產(chǎn)業(yè)實際發(fā)展相結(jié)合的？
E藥經(jīng)理人對比兩份文件來看，最大的差異便在于取消了對除疫苗、血液制品外的生物制品持有人自行生產(chǎn)能力的強制要求，但同時也對其做了更為詳細的強化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理要求。
對具備自行生產(chǎn)能力“松了口”
對比兩份文件來看，最大的差異在于，對生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人是否應當具備自行生產(chǎn)能力界定有了改變。
在4月網(wǎng)傳文件中，表述如下：“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑，持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理?！?/span>
而在今日公布的正式文件中，這一條則改成了“中藥注射劑、多組分生化藥的持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理?！?/span>
“應當”變成了“鼓勵”，則意味著對除疫苗、血液制品外的生物制品持有人自行生產(chǎn)能力不再做強制要求。這一改變與產(chǎn)業(yè)實際發(fā)展現(xiàn)狀或更為契合。
實際上，早年間，Biotech一股腦地建廠擴張，但在資本寒冬下，資本寒冬下關(guān)廠賣地，現(xiàn)金流愈發(fā)吃緊，在如此需要“勒緊褲腰帶”的生存之際，再談自建生產(chǎn)能力，無異于讓本就背負巨大融資與經(jīng)營壓力的生物技術(shù)公司雪上加霜。
彼時，在網(wǎng)傳文件傳出之際，有創(chuàng)始人直言，“如果征求意見稿不改，無疑會對中國的醫(yī)藥創(chuàng)新帶來重創(chuàng)?！边@位Biotech公司創(chuàng)始人的焦慮也是大多數(shù)Biotech的焦慮，“已經(jīng)是資本寒冬了，如果必須拿出一部分錢來建廠、買設備，有的公司可能會被逼到絕境?！?nbsp;
此舉不單對Biotech有影響，同時對于處在快速擴張期的CDMO行業(yè)而言，也有不小“殺傷力”。不難想象，當原本的“客戶”不再需要委托生產(chǎn)，已經(jīng)擴張的產(chǎn)能也將閑置。若每個持有人都要具備自行生產(chǎn)的能力，可以預見，未來數(shù)年內(nèi)將新增上百家制藥工廠，資源出現(xiàn)冗余也不可避免。
上海市錦天城律師事務所資深律師劉婷婷認為，若要求相關(guān)醫(yī)藥領(lǐng)域MAH具備自行生產(chǎn)能力，將嚴重影響我國創(chuàng)新藥的發(fā)展速度，打擊創(chuàng)新藥企業(yè)的研發(fā)積極性，也將導致目前已形成規(guī)?；腃DMO企業(yè)受到巨大打擊，與創(chuàng)新藥行業(yè)專業(yè)化分工發(fā)展趨勢背道而馳，同時也將對醫(yī)藥行業(yè)投資人造成一定的損失，進而引發(fā)一系列行業(yè)和法律問題，其風險遠大于監(jiān)管效益。
或許是國家局也聽到了越來越多的行業(yè)聲音，考慮到當前產(chǎn)業(yè)的發(fā)展實際現(xiàn)狀，正式官宣的征求意見稿中將自備產(chǎn)能文件做了修改。
強化委托生產(chǎn)質(zhì)量管理要求更細更嚴了
雖然征求意見稿在“具備自行生產(chǎn)能力”這個方面“松了口”，但強化委托生產(chǎn)質(zhì)量管理要求沒有降低，而是做了非常細致的嚴格要求。
文件中這樣寫道“要求生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要建立覆蓋生產(chǎn)用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源的原材料等）等環(huán)節(jié)的全過程質(zhì)量管理體系；持有人要每年對生產(chǎn)用原料的供應商進行現(xiàn)場審核，涉及多場地生產(chǎn)的，應當確保各場地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來源、供應商和質(zhì)量標準等一致；持有人應當對關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開展定期抽樣檢驗，原則上每生產(chǎn)10批次，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次。每半年生產(chǎn)不足10批次的，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品要抽樣檢驗1批次；相關(guān)要求應當在質(zhì)量協(xié)議中明確?！?/span>
可以看到，具體到持有人對生產(chǎn)用原料的供應商進行現(xiàn)場審核的時間以及對關(guān)鍵物料等開展定期抽樣檢驗的批次數(shù)量等要求。
與此同時，正式文件還提及生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理進行現(xiàn)場指導和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等要求落實到位。派駐人員相關(guān)職責應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。
此外，征求意見稿還提及，持有人可以委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進行檢驗，但應當對受托方的檢驗能力進行現(xiàn)場考核，必要時對批檢驗記錄進行審核，并開展實驗室能力比對或檢驗數(shù)據(jù)比對等驗證工作。對于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人應當排查交叉污染風險，必要時根據(jù)風險評估情況設置相關(guān)檢驗項目。原則上，持有人不得再委托第三方檢驗；但特殊檢驗項目、檢驗項目涉及專業(yè)檢驗設備且設備使用頻次較少的，可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機構(gòu)進行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構(gòu)資質(zhì)和能力進行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。
為什么有這個改變？
這與此前MAH政策試行過程中暴露出來的問題不無相關(guān)。從現(xiàn)實情況來看，不具備自行生產(chǎn)能力的MAH，在委托生產(chǎn)中存在不能對藥品全流程質(zhì)量控制的情況，尤其是隨著越來越多研究型企業(yè)的出現(xiàn)，管理層缺乏對藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理、上市放行及藥物警戒的經(jīng)驗，對自身應承擔的藥品全生命周期責任也存在認識不足，缺乏監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn)責任的能力以及自身履行產(chǎn)品上市放行責任的能力。
這一現(xiàn)象也引發(fā)了監(jiān)管部門和學術(shù)界的共同“吐槽”。一位知情業(yè)內(nèi)人士向E藥經(jīng)理人透露，一家Biotech超過半年才建成符合藥監(jiān)部門要求的全生命周期管理能力，這也導致其藥品上市窗口期時間錯開，銷量受到影響。
從MAH制度實行多年的實際情況來看，作為委托方的創(chuàng)新藥企即使建立起完整的藥品質(zhì)量監(jiān)督管理體系，尚不一定能夠?qū)嵭凶陨肀O(jiān)督管理的權(quán)利，更有創(chuàng)新藥企曾“抱怨”委托方與受托方的“不平等”是產(chǎn)業(yè)中常出現(xiàn)的情況，尤其當委托方是規(guī)模較小的研發(fā)型企業(yè)，而受托方是大型CDMO時，想要對受托方生產(chǎn)線進行監(jiān)督管理，話語權(quán)往往不在委托方手中。
如果從這個層面來考慮，藥監(jiān)部門“針對Biotech是否應當具備自行生產(chǎn)能力”展開的討論，所希望達成的結(jié)果也許是“將藥品質(zhì)量嚴格控制在MAH自己手里，進而明確責任、對藥品質(zhì)量實現(xiàn)強監(jiān)管”。
但從目前的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀來看，大量的Biotech公司都陷入一級市場普遍遇冷、二級市場股價持續(xù)低迷，甚至賬上的現(xiàn)金流不足以支撐管線研發(fā)的泥潭中，又何談自建生產(chǎn)能力呢？對此，有行業(yè)觀點認為，是否建立自行生產(chǎn)的能力，應當由持有人根據(jù)自身發(fā)展情況來決定，而不是從政策層面來要求。持有人要對藥品生命周期全流程有把控或較為重要。
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