創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生,是行業(yè)熟知的定律。但有時候,知道和接受是兩碼事。
至少,就現(xiàn)階段來看,國內(nèi)藥企似乎害怕失敗。不管是臨床數(shù)據(jù)遭遇變故,亦或是重磅BD生變,能夠做到坦然面對者寥寥無幾。更多的是,選擇回避。
一個事實是,對于年輕的創(chuàng)新藥行業(yè)來說,走向成熟的必經(jīng)之路,是成為“失敗”的學(xué)徒,不僅需要接受失敗,更要尊重失敗。
因為,失敗本來就是這個行業(yè)的常態(tài)。恰恰,也是無盡的失敗,剔除了一個又一個錯誤選項,最終推動整個行業(yè)的繁榮向上。
而對于市場來說,只有鼓勵失敗,藥企才不會擔憂失敗,創(chuàng)新生態(tài)也就更加繁榮。換句話說,當大家對失敗無所畏懼,那時才真正意味著,中國創(chuàng)新藥生態(tài)成熟了。
正視失敗甚至鼓勵失敗,難也不難。
潮起潮落,起始興替,已經(jīng)走過幾輪周期更迭的美國創(chuàng)新藥,憑借積累的技術(shù)、資源優(yōu)勢,引領(lǐng)著行業(yè)發(fā)展。
觀察美國創(chuàng)新藥企的發(fā)展軌跡、興衰成敗,或許能給我們帶來更多啟示。
30多歲的再生元,從IPO畫的餅都失敗跌至谷底,再到20年都沒有翻身,如今卻在沖擊千億美金市值……其跌宕起伏的人生,就是我們一個很好的學(xué)習(xí)樣本。
/ 01 /
IPO畫的餅都失敗了
創(chuàng)新藥研發(fā)有多難,再生元有著足夠的話語權(quán)。
今天的再生元是一家年收入96億美元,在全球藥企排行榜排第二十名的知名大藥企。但是,在三十多年前,圍繞著再生元的只有一次又一次的失敗。
將時間拉回到1991年。
20世紀80年代,隨著Biotech第一股基因泰克的成功,美國刮起了一陣Biotech浪潮。在這一浪潮下,一位名叫施萊弗的年輕人也坐不住了。
1988年,心懷抱負的施萊弗做出了人生中最重要的決定——下海創(chuàng)業(yè)。
他辭去了康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授的職務(wù),轉(zhuǎn)而成立了一家名為再生元的公司。同時,他找到了同樣在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域深耕多年的雅克波羅斯,從而組成了再生元公司的核心研發(fā)班底。
當時,再生元尚未有任何產(chǎn)品進入臨床試驗階段,但憑借一篇在《science》上發(fā)表的論文,就成功吸引了安進的注意,并順利從其手中拿到1500萬美元的融資。
憑借安進的入股,1991年再生元募資到了當時Biotech平均募資金額的三倍9140萬美元,成功在美股上市。
再生元的開頭頗為順利,但此后故事發(fā)展卻盡是曲折。
拿到錢后的再生元干勁十足,對自身研發(fā)實力極其自信的施萊弗、雅克波羅斯,立志要挑戰(zhàn)不可能,瞄準了阿爾茨海默癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等高難度領(lǐng)域進行藥物研發(fā)。
初期再生元的表現(xiàn)也相當可圈可點,一口氣將三款藥物推入臨床階段。
1992年用于治療ALS的睫狀體神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)和腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)進入臨床,1993年用于治療周圍神經(jīng)病變的NT-3進入臨床。
但年輕氣盛的再生元,很快就受到了現(xiàn)實的打擊。
1994年3月,CNTF在治療ALS的三期臨床中出現(xiàn)了巨大的副作用,再生元不得不放棄這一藥物的繼續(xù)研發(fā)。
受這一消息的影響,再生元的股價從當年3月11日的13.62美元下跌到了6月24日的4.37美元。相比當時的22美元發(fā)行價,再生元股價已經(jīng)腳斬。
不過,對于再生元來說,真正的黑暗才剛剛開始。1997年1月10日,再生元研發(fā)的BDNF藥物再度失敗。公司IPO時的三款藥物,到這時已經(jīng)失敗了兩款。
到了2001年,在評估臨床數(shù)據(jù)后,再生元和安進共同宣布終止NT-3藥物的研發(fā)。至此,再生元當年IPO時研發(fā)的前三款產(chǎn)品全軍覆沒,公司遭遇了前所未有的信任危機,甚至連再生元的員工也認為,公司遲早要黃。
宏大的開頭、曲折的藥物研發(fā)、腰斬的股價、丟失的信心......故事發(fā)展到這里,是不是和國內(nèi)不少Biotech現(xiàn)在的處境頗為相似?
/ 02 /
二十年沒有翻身
當然,希望接下來的劇情,不要有太多biotech重演。因為在接下來的20年,再生元都沒有翻身。
在第一次藥物臨床研發(fā)失敗后,施萊弗、雅克波羅斯就發(fā)現(xiàn),科學(xué)研發(fā)能力只是決定一家公司成功的一半因素,而另一半決定因素,在于戰(zhàn)略決策和資源分配。
很顯然,在后一方面再生元還有所欠缺。所以,施萊弗向雅克波羅斯提出了一個一般人看來根本不可能實現(xiàn)的建議:直接打電話給瓦格洛斯,請他來幫助再生元。
當時瓦格洛斯當時是大藥企默克公司的首席執(zhí)行官,也是制藥業(yè)歷史上最著名和最受尊敬的高管之一。
再生元只是一家籍籍無名的Biotech,無論怎么看,瓦格洛斯都不太可能會來再生元效力。
但很顯然,無論是施萊弗、雅克波羅還是瓦格洛斯都不是一般人。年輕的施萊弗壯著膽子給瓦格洛斯打了電話,雅克波羅則通宵達旦地準備了一個PPT。
在深入交流后瓦格洛斯看到了再生元的潛力,接受了再生元的邀請,1995年瓦格洛斯成為了再生元的董事長?!把趴瞬_會獲得成功,我愿意賭一把”,當時的瓦格洛斯做出了這樣的論斷。
大佬入局,這也是當前不少biotech的標配。但,這就意味著詩和遠方嗎?答案顯然不是。
創(chuàng)新藥研發(fā),是長周期的事情,動輒十年起步。即便強如瓦格洛斯,也不能在上任后立馬將再生元推向成功。
在此后的十幾年時間里,再生元面對的事情還是一樣,不斷地失敗失敗再失敗。
2003年3月,再生元研發(fā)的減肥藥 Axokine在臨床試驗失敗,再生元股票縮水了一半以上;
2003年10月,再生元IL-1 Trap 藥物針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗未能出現(xiàn)顯著效果,再生元股價下跌21%。
在一次次的失敗后,一位華爾街分析對于再生元這樣評價:
“如今的再生元已經(jīng)病入膏肓”。
然而,面對不斷的失敗,再生元卻從來沒有放棄。在瓦格洛斯這位職業(yè)經(jīng)理人的指導(dǎo)下,再生元不再將管線局限在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。經(jīng)過戰(zhàn)略調(diào)整后,再生元逐漸找到了發(fā)展方向,平臺戰(zhàn)略。
2000年12月,再生元啟動了首個基于Trap技術(shù)平臺開發(fā)的IL-1 Trap新藥Arcalyst的I期研究。
最終,在成立的第20個年頭,2008年再生元推出了第一款藥物Arcalyst注射液,然而無濟于事。
因為Arcalyst適用癥范圍過于狹小,每年的銷售額大約只有2000萬美元,并未成為爆款藥物。
面對再生元十幾年研發(fā)拿出的成績單,華爾街的分析師坐不住了:
“花了十多年時間和十幾億的研發(fā)費用,你就倒騰出一個投資回報率這么低的藥?”
/ 03 /
160倍的上漲
面對扶不起的再生元,華爾街自然用腳投票。
上市之后,再生元股價持續(xù)低迷。2005年,公司股價跌至4.61美元/股,較上市高點跌幅超過90%。這一遭遇,又與國內(nèi)biotech何其相似。
然而,故事總是充滿戲劇性。就在所有人都絕望的時候,再生元逆襲了。
2011年,再生元通過Trap平臺研發(fā)的藥物阿柏西普獲批上市,公司財富大門就此打開。
阿柏西普是一款VEGF高效特異性阻斷劑。通過Trap 技術(shù)平臺,再生元將細胞因子受體VEGFR1的第二個結(jié)構(gòu)域和 VEGFR2的第三個結(jié)構(gòu)域設(shè)計在一條鏈上,再將其與 hIgG的Fc片段融合,制備出對 VEGF 具有高親和力的內(nèi)聯(lián)同源二聚體。
具體來說,阿柏西普親和力(Kd)達到0.5pM,強于雷珠單抗、貝伐單抗等VEGF單抗。此外,與其他的抗血管內(nèi)皮生長因子療法不同,阿柏西普除了能和所有VEGF-A異構(gòu)體、VEGF-B結(jié)合外,還能夠與胎盤生長因子(PlGF)結(jié)合。
這意味著阿柏西普即使在低濃度下也能有效阻斷VEGF,因此有著更長的作用時間,從而可以延長給藥間隔。
正因為這些優(yōu)勢,阿柏西普一經(jīng)推出后,第一年銷售額就達到了8.38億美元。2022年,阿柏西普銷售額高達96.47億美元,距離百億美元僅一步之遙,可以說是一款名副其實的“重磅炸彈”藥物。
基于阿柏西普的成功,再生元最新股價高達737美元,較最低點漲幅接近160倍。當初的牛夫人,早已成了投資者的小甜甜。
在當前,不少投資者憧憬:
再生元市值會躍過1000億美金。
/ 04 /
成為“失敗”的學(xué)徒
回顧再生元發(fā)展歷史,前半生無疑是悲慘故事。
從1991年到2011年,20年的歷史中,再生元累計虧損達12億美元。但幸運的是,公司從失敗的泥潭中抽身而出,不斷逆襲。
從谷底到巔峰的經(jīng)歷,是偶然也是必然。
再生元前期遭遇的挫折,并沒有擊碎公司以科學(xué)為先的初心與夢想。
相反,正是一次次的失敗加強了再生元對于生物醫(yī)藥行業(yè)的洞察力和商業(yè)化決策力,讓科研發(fā)現(xiàn)、藥品研發(fā)與商業(yè)化推廣緊密聯(lián)系在一起。最終,才有了再生元今天的成功。
在美國,像再生元這樣歷經(jīng)多年失敗才成功的藥企還有很多:
ADC技術(shù)先驅(qū)Immunomedics,成立三十七年才迎來第一款A(yù)DC藥物;基因療法先驅(qū)藍鳥生物,成立三十年第一款基因療法才獲批上市......
這并不奇怪。生物制藥行業(yè),本就是一個需要承受高風(fēng)險、長期投入的行業(yè)。
除了極個別的藥物是誕生于“靈光一現(xiàn)”外,生物制藥領(lǐng)域的大部分成功,都是來自于屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢改的不斷試錯。
真正的FIC藥物研發(fā),沒有十年八年的付出,不會有任何結(jié)果。這是常識,更是常態(tài)。
回到國內(nèi)來說,過去在資本的推波助瀾下、在me too藥物和fast follow模式的盛行下,這種新藥研發(fā)風(fēng)險被大部分人選擇性忽略了。
甚至,在資本的熱潮下,大多數(shù)人只是希望一步登天,而對于真正的創(chuàng)新,投資者甚至表示厭惡:
“新藥開發(fā)就是充滿了無數(shù)的不確定,可能幾個億砸下去,連個水花都濺不起。試問能有幾個投資機構(gòu)愿意陪你這樣玩?”
很顯然,這是錯誤的,更是不利于創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的心態(tài)。
如今潮水退去,仍然留在生物制藥領(lǐng)域的人,必須學(xué)著面對創(chuàng)新藥九死一生的現(xiàn)實,正視創(chuàng)新藥的失敗。
換句話說,我們不僅要包容失敗,甚至還要鼓勵失敗。
只有正視乃至鼓勵失敗的大環(huán)境下,創(chuàng)新才會更加繁榮。正如再生元總裁雅克波羅斯對過往失敗所評價的那樣:
“比起成功,我們從失敗中學(xué)到的更多。”
來源:氨基觀察 ,文/方濤之
聲明:本文觀點僅代表作者本人,不代表煜森資本立場,歡迎在留言區(qū)交流補充。如需轉(zhuǎn)載,請注明文章作者和來源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題,請在本平臺留言。