超百億市場(chǎng)!核素藥物發(fā)展簡(jiǎn)史與未來(lái)趨勢(shì)

核素藥物的起源可以追溯到20世紀(jì)中葉,第一個(gè)核素藥物“放射性碘131(I-131)”被用于治療甲狀腺癌。

 

20世紀(jì)60年代至70年代中期,隨著可編程計(jì)算機(jī)和掃描成像技術(shù)的引入,核素成像更為普及,核素藥物的應(yīng)用和研究形成了規(guī)?;?。

 

核素藥物具有高靈敏度、高特異性和低毒副作用等優(yōu)點(diǎn),在腫瘤診斷和治療、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨科疾病診斷與治療、內(nèi)分泌疾病的診斷和治療等方面,具有廣泛的應(yīng)用前景。


  01  

  核素藥物發(fā)展的里程碑事件  

 

  • 1946年:首次成功將放射性物質(zhì)注射到人體內(nèi)治療腫瘤

 

1946年,美國(guó)喬治亞理工學(xué)院的生物物理學(xué)家約翰·勞什敏(John H. Lawrence)和他的團(tuán)隊(duì),首次成功地將放射性物質(zhì)注射到人體內(nèi)治療腫瘤,這一歷史性事件被認(rèn)為是核素藥物的發(fā)展里程碑之一。

 

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圖1 Dr. John H. Lawrence, 1904/1/7 –1991/9/7

圖片來(lái)源:wikipedia

 

當(dāng)時(shí),約翰·勞什敏從醫(yī)學(xué)物理學(xué)家海曼達(dá)(Hal Anger)那里獲得了一個(gè)原型掃描儀,該儀器可以精確地探測(cè)放射性同位素在人體內(nèi)的位置,這一技術(shù)在當(dāng)時(shí)還是十分新穎的。勞什敏研究核素藥物的目的是在體內(nèi)定位腫瘤,然后使用放射性物質(zhì)進(jìn)行治療,最終達(dá)到治療和較低的副作用的平衡。

 

他和他的團(tuán)隊(duì)在1946年開(kāi)始了人體實(shí)驗(yàn),最初使用的是放射性磷,然后在磷治療的基礎(chǔ)上嘗試了放射性鈾、銀和鉀。


  • 1950~1960年代:核素藥物開(kāi)始被廣泛地應(yīng)用于診斷

 

這一時(shí)期,放射性核素藥物開(kāi)始被廣泛地應(yīng)用于診斷和治療。其中最顯著的例子是使用放射性碘-131(I-131)進(jìn)行甲狀腺掃描和治療。

 

除了在甲狀腺疾病中的應(yīng)用,放射性核素藥物還在其他領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。例如,骨掃描使用放射性核素藥物來(lái)檢測(cè)骨骼中的異常,如腫瘤、骨折和骨髓炎等疾病。放射性核素藥物還被用于檢測(cè)心臟疾病的心肌灌注和肺部疾病的通氣和血流。

 

同一時(shí)期,麻省理工學(xué)院的戈登-布朗內(nèi)爾建造了第一個(gè)利用正電子湮滅作為成像工具的檢測(cè)器裝置,這是未來(lái)PET掃描儀的先驅(qū)。

 

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圖2 Gordon L. Brownell

圖片來(lái)源:news.mit.edu

 

  • 1983年:FDA批準(zhǔn)了首個(gè)放射性藥物治療晚期骨髓癌----鈷-60(Co-60),標(biāo)志著核素藥物向治療領(lǐng)域延伸

 

鈷-60是一種放射性同位素,可以發(fā)射γ光和β粒子,被廣泛用于腫瘤放療和放射性同位素治療。此舉標(biāo)志著放射性藥物治療癌癥邁出了重要的一步,對(duì)癌癥治療和全球醫(yī)學(xué)健康發(fā)展有著重要的歷史意義。

 

鈷-60的批準(zhǔn),使放射性藥物正式成為治療癌癥的一種重要手段。這項(xiàng)工作為全球醫(yī)學(xué)健康發(fā)展創(chuàng)造了先例,并極大地推動(dòng)和促進(jìn)了放射性藥物的研究和應(yīng)用。同時(shí),也為治療癌癥的多元化提供了新的治療思路和手段,改善了癌癥患者的療效和生命質(zhì)量。


  • 1998年:FDA批準(zhǔn) MIBI(99mTc-sestamibi) 用于乳腺癌檢測(cè),標(biāo)志著核素成像技術(shù)進(jìn)入了一種新的發(fā)展階段

 

1987年,Muller等首次報(bào)道了99mTc-sestamibi用于腫瘤檢測(cè);兩年后,Hassan等報(bào)道了99mTc-sestamibi用于肺癌成像。到了1992年,Aktolun等報(bào)道第一例99mTc-sestamibi用于乳腺癌檢測(cè)的病例。

 

MIBI被證明是一種特別有效的用于心肌掃描和癌癥診斷的藥物。由于其良好的組織分布、代謝能力和比較低的劑量,MIBI成為一種重要的診斷工具,兼有熒光和放射性檢測(cè)的雙重優(yōu)勢(shì)。其診斷效果比傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)(如X光和CT掃描)更準(zhǔn)確,能夠提高診斷的準(zhǔn)確性,并且能夠定位到更多的病變區(qū)域。這對(duì)于惡性腫瘤的早期診斷及治療至關(guān)重要。

 

MIBI為腫瘤診斷和治療提供了新的方法和途徑,成為了醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展的一個(gè)亮點(diǎn)。


  • 2000s初: “Zevalin(R)”和“Bexxar(R)”兩種抗體藥物獲批,用于惡性B細(xì)胞淋巴瘤的治療

 

Zevalin(R) 和 Bexxar(R) 都是小分子抗體偶聯(lián)藥物,用于治療Non-Hodgkin's lymphoma (NHL)。這兩種藥物都是由于科學(xué)家將放射性元素結(jié)合到單克隆抗體上而得以產(chǎn)生。

 

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圖3 Zevalin(R)和Bexxar(R)的結(jié)構(gòu)式

圖片來(lái)源:Med. Chem. Commun., 2014, 5, 408–431

 

Zevalin(R) 由兩個(gè)單克隆抗體、Ibritumomab(用于標(biāo)記癌細(xì)胞)和放射性同位素Yttrium-90(用于破壞癌細(xì)胞)組成。該藥物通過(guò)噴細(xì)胞劑和靶向同位素治療技術(shù),結(jié)合了抗腫瘤作用和放射性治療效果,被用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

 

Bexxar(R)是由抗CD20單抗和放射性碘-131組成的,可用于治療較難治愈的非霍奇金淋巴瘤,特別是對(duì)化療和輔助治療無(wú)效的患者。


  • 2013年:世界上第一個(gè)商業(yè)化alpha粒子核素藥物“Xofigo(R)”被批準(zhǔn)并上市

 

Xofigo(R)是由挪威的阿爾貝蒂婭(Algeta)生物技術(shù)公司和德國(guó)的Bayer醫(yī)藥公司合作開(kāi)發(fā)的,主要用于治療轉(zhuǎn)移性骨癌。

 

Xofigo(R)的活性部位模擬了鈣,具有親骨性,通過(guò)與骨骼中的羥基磷灰石(HAP)形成復(fù)合物,能夠以同化鈣的方式沉積在骨中,減少了化療的副作用并且給予患者更多的時(shí)間去行常規(guī)的治療。其主要成分是放射性同位素Radium-223,其核素釋放alpha粒子,與成骨細(xì)胞接觸并釋放能量,從而摧毀惡性腫瘤細(xì)胞,同時(shí)對(duì)正常組織的傷害很小。

 

該藥物被認(rèn)為是一種顛覆性的治療方法,可以顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性骨癌患者的生存時(shí)間。在臨床試驗(yàn)中,Xofigo(R)與安慰劑相比,能夠延長(zhǎng)骨癌患者的平均生存時(shí)間達(dá)到3.6個(gè)月。并且,此藥物還能減輕病人疼痛等癥狀,提高患者的生活質(zhì)量。

 

Xofigo(R)作為世界上第一個(gè)商業(yè)化的alpha粒子核素藥物,不僅為患者提供了新的治療方法和途徑,也被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)界的一項(xiàng)重大創(chuàng)新,對(duì)于全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步做出了巨大貢獻(xiàn)。


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圖4 Xofigo(R)

圖片來(lái)源:參考資料


  • 2018年:核素藥物“Lutathera(R)”獲批,用于胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療

 

Lutathera的研發(fā)始于法國(guó)的CIS bio international公司,后來(lái)該公司與美國(guó)的Ion Beam Applications公司合并成為了Advanced Accelerator Applications(AAA)。

 

AAA完成Lutathera的臨床研究并在歐盟獲得了2017年的批準(zhǔn),在美國(guó)獲得了2018年的批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)表明,Lutathera能夠顯著地減少NETs患者的腫瘤體積并延長(zhǎng)患者的生存期。

 

與傳統(tǒng)的治療方法相比,Lutathera減少了腫瘤體積達(dá)65%以上,同時(shí)療效更持久。在一項(xiàng)名為NETTER-1的試驗(yàn)中,與使用選肽放射性治療(PRRT)的安慰劑組相比,Lutathera治療組的患者的藥物治療顯著降低,并且疾病穩(wěn)定期更長(zhǎng)。

 

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圖5 Lutathera(R) 結(jié)構(gòu)式

圖片來(lái)源:Drugs.com

 

  02  

  代表性核素及核素藥物的應(yīng)用  

 

  • 氟脫氧葡萄糖(FDG)

 

氟脫氧葡萄糖是一種代表性的核素藥物,它是由放射性同位素氟-18與葡萄糖分子結(jié)合而成的。FDG被廣泛應(yīng)用于癌癥診斷和評(píng)估治療反應(yīng)。

 

  • 抗體標(biāo)記核素藥物

 

這類(lèi)藥物是在單克隆抗體的基礎(chǔ)上,通過(guò)鍵合放射性同位素形成的。這些藥物具有高度的特異性和親和力,可以診斷和治療多種疾病。如锝-99labeled anti-CD20 抗體療法用于治療白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病。

 

  • 碘-131和碘-123

 

碘-131和碘-123是廣泛用于甲狀腺掃描和治療的核素藥物,它們通過(guò)摻入甲狀腺組織中,輻射甲狀腺組織從而達(dá)到治療的治療效果。

 

  • 放射性鉈(Tl-201)

 

用于心肌灌注顯像,可以檢查心肌缺血、梗塞、心肌炎和心肌病等疾病。

 

  • 放射性銅(Cu-64)

 

用于PET掃描,可以早期發(fā)現(xiàn)肝癌和前列腺癌等惡性腫瘤。


  03  

  核素藥物未來(lái)趨勢(shì)  

 

未來(lái)核素藥物將朝著以下幾個(gè)方面發(fā)展: 

 

  • 提高特異性,減少副作用的發(fā)生;

  • 利用分子靶向策略和高親和力抗體,推動(dòng)核素藥物精準(zhǔn)治療,調(diào)高療效;

  • 多功能核素藥物的開(kāi)發(fā),涉及到多種治療或診斷功能;

  • 生物標(biāo)記,開(kāi)發(fā)更多的底物,發(fā)掘新的生物標(biāo)記,并且提高檢測(cè)及治療的精度和效果。


  04  

  結(jié)語(yǔ)  

 

經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展,從放射性元素的利用,到小分子同位素標(biāo)記物的合成,再到抗放射性抗體偶聯(lián)物的開(kāi)發(fā),核素藥物為患者的治療提供新的選擇,為疾病的診斷、治療提供了更多的選擇。

 

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和市場(chǎng)需求的不斷增加,可以預(yù)見(jiàn),核素藥物的發(fā)展前景廣闊。

 

  參考資料  

https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/xofigo-radium-223-dichloride-for-the-treatment-of-prostate-cancer-with-bone-metastases/


來(lái)源:藥智網(wǎng) ,作者青梅

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