對于biotech來說，影響其預期的關鍵無疑是“臨床數據”。在美股市場，biotech關鍵管線臨床數據的公布就像是“賭石”：要么生，要么死。
當然，醫(yī)藥產業(yè)鏈環(huán)節(jié)眾多，決定biotech生死的也不局限于臨床數據。在臨床成功之后，產業(yè)化、商業(yè)化環(huán)節(jié)仍有關關考驗。
即便研發(fā)沒有拖后腿，但后續(xù)某個細節(jié)拉胯，也將影響藥物的上市節(jié)奏。CMC（藥品的化學、制造和控制）就是影響藥品的研發(fā)上市進度的主要因素之一。
不久前，曾經市值一度接近180億美金的biotech公司ImmunityBio，就因為CMC問題導致其核心管線上市遇阻。截至目前，ImmunityBio賬上現金不足1億美金，核心管線上市節(jié)奏被延后也讓其股價經歷了一天腰斬的慘境。
ImmunityBio的遭遇，無疑給國內biotech也提了個醒。
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市值一度接近180億美金
2021年初登陸納斯達克的ImmunityBio，可謂是明星biotech之一。上市之初，ImmunityBio市值一度接近180億美金。
這固然與當時瘋狂的市場環(huán)境有關，但也離不開ImmunityBio足夠性感的故事。ImmunityBio主要研發(fā)疫苗和創(chuàng)新藥，支撐其故事的核心邏輯是“平臺”。
你也知道，過去幾年，biotech最火的就是“平臺”型公司。一旦“平臺”技術被驗證，意味著公司可以大規(guī)模復制成功經驗，潛力管線不斷。
如下圖所示，ImmunityBio就具有諸多技術平臺，共同作用于整個免疫反應?；谶@些平臺，能夠研發(fā)諸多具備競爭力的管線。
截至目前，ImmunityBio管線數量的確不少。
在治療管線方面，ImmunityBio表示，目前擁有26項臨床實驗正在進行之中，其中17項處于2 期或3期開發(fā)階段。眾多的管線，也覆蓋了諸多不治之癥，包括膀胱癌、胰腺癌和肺癌。
在疫苗領域的布局也沒有落下。ImmunityBio公司擁有核酸技術、腺病毒載體技術、重組蛋白技術等布局，將疫苗領域最具競爭力的技術路線一網打盡?；诖耍静季至诵鹿谝呙缫约鞍滩∫呙?。目前，艾滋病疫苗處于1/2期臨床階段。
當然，不管怎么說，真正支撐公司估值的是管線的預期，而不是“平臺”。過去幾年，眾多講述“平臺”故事的biotech因為沒能證明自身技術實力，而導致自己股價雪崩。
ImmunityBio提供的則是另一類教訓：因此CMC缺陷陷入深淵。
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因為CMC缺陷墜入深淵
原本，ImmunityBio距離迎來首個藥物上市只有一步之遙，其Anktiva聯合卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的適應癥，有望獲得FDA批準上市。
若成功上市，對于ImmunityBio來說，某種程度上會為其注入信心。
早期膀胱癌（非肌層浸潤性）患者在接受手術治療后，還要接受一年的膀胱灌注藥物治療，通常涉及卡介苗，這可以降低進展和復發(fā)的風險。
然而，在某些情況下，卡介苗會失去效果，導致疾病復發(fā)。悲劇的是，如果卡介苗治療失敗后，選擇極為有限，化療灌注治療或者是K藥，效果差強人意。
若后續(xù)手段依然無效，那么患者就要面臨切除膀胱的命運，一輩子與尿袋相伴。很顯然，這會給患者帶來極大的不適。
而ImmunityBio的N-803是一種靶向IL-15的融合蛋白，可以激活自然殺傷（NK）細胞和細胞毒性CD8 T細胞，促進疾病部位的淋巴細胞浸潤，來增強免疫反應。
在與卡介苗的聯合治療中，Anktiva也表現出了不錯的潛力。
針對160例卡介苗無反應性非肌肉浸潤性膀胱癌癥患者的聯合醫(yī)療中，伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊列）的患者顯示了71%的完全緩解率，中位持續(xù)時間為24個月。在乳頭狀腫瘤組中（非CIS隊列），1年時的無病率為57%，2年時為48%。
總的來說，很大一部分患者（CIS隊列中91%，非CIS隊列中95%）能夠暫時避免膀胱切除術，并且聯合治療的安全性也不錯，沒有報告與治療相關的嚴重副作用。
不過，FDA依然最終沒有批準Anktiva聯合卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的適應癥上市。5月11日，ImmunityBio公布了這一噩耗。
ImmunityBio透露，FDA拒絕批準的原因不是臨床數據問題，而是CRO的CMC問題。
CMC全稱為Chemical Manufacturing and Control，包括生產工藝、雜質研究、質量研究及穩(wěn)定性研究等，即藥學研究部分。
也就是說，沒有倒在臨床環(huán)節(jié)的ImmunityBio，在產業(yè)化環(huán)節(jié)遇到了阻礙。
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來自ImmunityBio的教訓
雖然不是Anktiva的臨床療效或安全性造成上市遇阻，但ImmunityBio股價依然大跌。5月11日，ImmunityBio股價大跌55.14%；5月12日，公司股價再度大跌18.28%。
原因不難理解。雖然CMC問題得到解決后，Anktiva依然能夠獲得批準，但監(jiān)管層面的不確定性讓市場產生憂慮。
有數據統計，FDA的完整回應函會，將產品進入市場的時間平均推遲14個月。
而ImmunityBio當下的處境已經非常困難。截至3月31日，ImmunityBio賬上現金余額只剩下9126萬美金。
在過去的3個月時間，ImmunityBio的現金流凈流出額達到了8431萬美元。這意味著，在Anktiva上市遇阻的情況下，公司的處境將會變得極為微妙。
無疑，ImmunityBio的遭遇，給所有biotech帶來了警示作用。
醫(yī)藥產業(yè)環(huán)節(jié)諸多，不僅對研發(fā)速度有要求，更考驗臨床研究、臨床數據分析和申報注冊、產業(yè)化等多個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都事關成敗。
就拿CMC環(huán)節(jié)來說，似乎一直都是biotech的痛。
有數據顯示，FDA在2008-2017年期間的完整回應函中，共計提出644個具體問題，其中CMC相關問題最為普遍，共出現125次，占總問題30.4%。而這些問題，又主要集中在biotech身上。
在資本退潮的環(huán)境下，biotech能夠開槍的次數本就不多。如果因為臨床研發(fā)方面的問題導致藥物上市失敗無話可說，但因為CMC等問題延緩上市節(jié)奏，最終影響自身發(fā)展軌跡，無疑會令人惋惜。
如果繃緊CMC這根弦，問題或可避免。
來源：氨基觀察 ，文／黃愷
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