License in的信仰考驗:當藥物海外臨床率先失利

沒人能否認License in模式的精妙之處,但不得不說,對于藥企而言,這一模式考驗重重。


不僅考驗藥企的眼光、臨床能力,更考驗心理素質(zhì)和創(chuàng)新信仰。畢竟,一種極端情況是,藥物海外臨床率先遭遇滑鐵盧。


海外臨床失敗,并非都是藥物出現(xiàn)了問題,也有可能是臨床設(shè)計不合格。


退一萬步而言,即便是藥物本身不行,但只要層層分析數(shù)據(jù),或許依然能夠找出優(yōu)效人群,索元生物的商業(yè)化模式就是如此。


對于藥企而言,面對這種情況,如何抉擇是一個不小的考驗。


一旦并非藥物臨床的問題,那么對于藥企來說,只有兩條路可選:


要么放棄現(xiàn)有投入轉(zhuǎn)戰(zhàn)其它管線,要么通過更為“巧妙”的臨床設(shè)計,以獲得更好的臨床結(jié)果支撐藥企預期。


從藥企經(jīng)營角度來說,做出任何一種選擇都有可能,這無關(guān)對錯。但從醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展來說,毅然選擇前者的藥企越多,說明中國醫(yī)藥行業(yè)的改革越成功。


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撕下低端藥品傾銷地標簽


2015年以前,中國市場一度被海外媒體稱為低端藥品的傾銷地。因為,彼時一些在海外因療效未能獲批上市的藥品,卻能在國內(nèi)獲得新生。


比如,疫情期間為人熟知“神藥”日達仙。這是由美國賽生藥業(yè)生產(chǎn)的一種胸腺肽注射劑,面世之初,賽生藥業(yè)對日達仙的研究集中于肝炎和腫瘤,這兩大市場規(guī)模最為龐大的領(lǐng)域。但在這些領(lǐng)域,日達仙并沒有證明自己。


2005年12月,賽生藥業(yè)宣布,根據(jù)一項三期臨床數(shù)據(jù),沒有證據(jù)顯示日達仙對治療丙肝患者有所幫助。而在腫瘤治療領(lǐng)域,也沒有證據(jù)表明它可以提高對抗腫瘤治療的反應(yīng)率。


這導致,日達仙在國外大部分國家,都難以上市銷售,銷路一直難以打開。但在國內(nèi),日達仙獲準用于治療丙肝和作為疫苗佐劑,一些腫瘤科也使用日達仙輔助治療。2005年,日達仙全球銷售額回升至2780萬美元,其中約2500萬美元自中國。


這類藥物之所以能夠在國內(nèi)上市,某種程度上是特殊時代的產(chǎn)物。


當時,在鄭筱萸主導下的創(chuàng)新藥發(fā)展幾乎停滯,藥品審批注冊成為一件花錢就能辦的事情,且藥品臨床試驗數(shù)據(jù)大量造假,導致大量劣質(zhì)、無效藥通過審批進入市場。


但2015年后,“722”事件發(fā)生,整個行業(yè)開始自查核查臨床試驗數(shù)據(jù),低效、無效藥物再難以進入中國市場。


加之開啟一系列政策改革,中國創(chuàng)新藥大發(fā)展的時代序幕就此拉開。


中國創(chuàng)新藥企開始以一個更高、更嚴的評價標準要求自己,出海證明自己也成為眾多藥企的共同追求,監(jiān)管機構(gòu)的的審批標準也向嚴苛的FDA靠近。


經(jīng)過數(shù)年間的不斷發(fā)展,如今的中國早已撕下低質(zhì)量藥物傾銷地的標簽。


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海外臨床失敗的藥物還能在國內(nèi)上市嗎?


最近的一則消息,又喚起了醫(yī)藥人對那個混亂時代的記憶。


4月25日,天麥生物引進的口服胰島素ORMD-0801在國內(nèi)的上市申請獲得NMPA受理。


在全球范圍內(nèi)都沒有口服胰島素成功的先例,如果ORMD-0801能夠獲批上市,將成為全球首個口服胰島素。


這本該是喜事一樁,然而一些業(yè)內(nèi)人士卻難言喜悅。因為就在三個月之前,這款藥物的海外III期臨床試驗失敗了。


1月12日,以色列藥企Oramed宣布,在為期26周的臨床試驗中,ORMD-0801在改善血糖控制方面的效果還不如安慰劑。鑒于這一結(jié)果,Oramed表示將停止ORMD-0801用于2型糖尿病的適應(yīng)癥研發(fā),未來基本也不會再開發(fā)口服胰島素。


而根據(jù)《藥物臨床試驗登記與信息公示平臺》顯示,目前國內(nèi)ORMD-0801治療2型糖尿病的III期試驗已完成。


同樣一款藥物,國內(nèi)外卻做出了不同的效果,這自然也引起了不少人的好奇。在部分市場人士看來,這款藥物在國內(nèi)的成功或許是因為臨床試驗的“取巧”。


事實上,通過對比可以看到,ORMD-0801在海內(nèi)外進行的兩項臨床試驗標準并不相同。


首先,從入組人數(shù)上來說,國內(nèi)臨床試驗入組522人,國外臨床試驗入組710人。從統(tǒng)計學來看,樣本量越小,研究結(jié)果越不穩(wěn)定,得到“假陰性”錯誤結(jié)果的風險也大。當然,人數(shù)的差異并不足以如此顯著地影響臨床試驗的結(jié)果。


更重要的是,國內(nèi)外臨床試驗患者入組的標準并不一樣。


國內(nèi)入組需要患者對1~2種口服降糖藥治療療效不佳,患者的BMI在18.5~30 kg/m2。海外臨床試驗中則需要患者接受過2~3種口服降糖藥治療,患者BMI為 25-40 kg/m2。


BMI是目前判斷是否超重及肥胖最常用的一個臨床指標,這一數(shù)字越大,患者的肥胖程度也就越嚴重。而隨著肥胖患者體重的增加,2型糖尿病病情也會加重。


簡單來說,國外試驗患者的糖尿病病情,大概率要比國內(nèi)患者病情更嚴重。一定程度上,入組患者情況越好,試驗也就更容易做出效果。


其次,兩個試驗的用藥劑量也并不相同。國內(nèi)患者用藥劑量更高,為每日三次,每次16mg。而在海外,則使用了8mg的劑量,每晚服用一次。更大的藥物劑量或許是希望大力出奇跡。


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然而根據(jù)Oramed此前公布二期臨床數(shù)據(jù)顯示,ORMD-0801在臨床實驗中出現(xiàn)了量效關(guān)系倒掛,在8mg時ORMD-0801降糖效果最好,隨著劑量提升ORMD-0801降糖效果反而出現(xiàn)了下降。


那么,在這種情況下,天麥生物為何仍選擇高劑量用藥,我們不得而知。ORMD-0801的具體臨床數(shù)據(jù)并未披露,這款藥物到底是因為臨床試驗“投機取巧”獲得成功,還是因為人種差異使得其對國人有“特效”,答案也未可知。


不過,我們希望,答案會是后者。


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中國創(chuàng)新藥發(fā)展不能開倒車


如今,在海外臨床試驗失敗的藥物,在國內(nèi)也難以通過監(jiān)管的批準。


比如,萬春醫(yī)藥的普那布林。FDA認為一個三期注冊臨床不能充分證明普那布林治療獲益,要求進行第二項注冊臨床,所以未批準普那布林上市。而在國內(nèi),普那布林的上市申請,同樣未獲NMPA的批準。


ORMD-0801能否在國內(nèi)獲批上市,答案還未可知。至于海外臨床失敗的藥物能否國內(nèi)上市這一問題,索元生物或許更急迫想要證明,能。


因為其核心商業(yè)模式是,直接收購或引進后期臨床試驗失敗的管線,媒體稱之為“死藥重生”。


按索元生物的說法,雖然藥物臨床失敗,但通過對臨床數(shù)據(jù)的仔細分析,或許還能找到獲益的特定人群?;谶@一人群的特征,再去尋找相應(yīng)標志物,開發(fā)first-in-class產(chǎn)品,不僅成本低、時間短,成功率還高不少。


關(guān)于這一模式,索元生物還表示,“利用生物標志物進行藥物再開發(fā)已有易瑞沙、奧拉帕利等案例,而采用更換適應(yīng)癥等方式進行藥物再開發(fā)的則更普遍,知名案例包括新基制藥的來那度胺再開發(fā)案例等?!?/p>


的確,模式并無問題,但一切的一切還要靠實際臨床數(shù)據(jù)說話,而非投機取巧。


畢竟,如今的中國創(chuàng)新藥經(jīng)歷了數(shù)年的發(fā)展,才換來今日之局面。


早些年,有益于中國由于缺醫(yī)少藥,且創(chuàng)新藥政策也并不完善,迫切需要解決從無到有的問題,所以一些me too乃至me worse藥物,也就有機會上市。


當時,這種模式為國內(nèi)輸送了大量國外藥物,也滿足了臨床用藥基本需求。但現(xiàn)階段,中國的創(chuàng)新藥事業(yè)已經(jīng)階段性完成由少到多、由小到大的蛻變,接下來的目標是實現(xiàn)由大到強。


事實上,隨著我國創(chuàng)新研發(fā)水平的逐漸提高和前期的技術(shù)、資金積累,已經(jīng)有越來越多的藥物,在最為嚴苛的美國市場受到了認可,比如百濟神州的澤布替尼、傳奇生物的CARVYKTI。


當然,與全球市場相比,我們的創(chuàng)新藥物仍不夠多,這必然需要,國內(nèi)藥企們繼續(xù)以海外的優(yōu)秀藥物為標桿,以更為嚴苛臨床試驗標準要求自己,推動創(chuàng)新藥不斷向上發(fā)展。


而那些為了藥物能夠成功上市,進行“投機取巧”式臨床試驗的行為,是斷不可取的。因為,中國創(chuàng)新藥發(fā)展不能開倒車。


過去幾年里,中國創(chuàng)新藥取得了巨大的進步,這離不開每一個醫(yī)藥人的努力。


未來,中國創(chuàng)新藥這艘巨輪的前進方向,仍然握在所有醫(yī)藥人手中,只有每一個醫(yī)藥人都選擇前進,巨輪才能乘風遠航。


文章來源:氨基觀察,文/方濤之