過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥投資經(jīng)常會(huì)面臨一個(gè)窘狀：別人都沒(méi)做過(guò)的，投資人會(huì)質(zhì)疑為什么你能做出來(lái)？而別人做過(guò)的，他們又會(huì)來(lái)問(wèn)，競(jìng)爭(zhēng)這么激烈，憑啥你能跑出來(lái)？
對(duì)于前者，以明生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事長(zhǎng)廖曉伶博士頗有感觸：前些年被投資人拒絕，理由是：“你們做的靶點(diǎn)太新了，我們不敢投”。
而如今內(nèi)卷之風(fēng)刮了一遍又一遍，與其在一個(gè)紅海里繼續(xù)堵一家能在激烈競(jìng)爭(zhēng)的環(huán)境里跑出來(lái)的項(xiàng)目，基金總體來(lái)說(shuō)更愿意去找一些風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)比較高一些的靶點(diǎn)。一些國(guó)資背景投資機(jī)構(gòu)即使相對(duì)求穩(wěn)，考慮的也是有望跑到同類(lèi)前三的標(biāo)的。他們覺(jué)得，在當(dāng)下支付環(huán)境之下，這種勝率還會(huì)高點(diǎn)。
”沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的靶點(diǎn)已經(jīng)沒(méi)得投了，投同靶點(diǎn)里的第20、30名嗎？這是沒(méi)有意義的。與其做一個(gè)沒(méi)有意義的事情，還不如做一個(gè)雖然有風(fēng)險(xiǎn)，但是有高回報(bào)的事情。“國(guó)投創(chuàng)業(yè)投資總監(jiān)鐘靖博士這樣談到。
一場(chǎng)資本寒冬，讓國(guó)內(nèi)投資機(jī)構(gòu)對(duì)biotech創(chuàng)新能力的要求達(dá)到了一個(gè)空前的水平。這些具有FIC和BIC潛質(zhì)的藥企，被煞有介事的人取了一個(gè)比較有范兒的名字：叫做“Biotech 3.0”。
雖然對(duì)于biotech的代際劃分，一直沒(méi)有統(tǒng)一的說(shuō)法。2015年仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策落地前，上海賽金、嘉和生物，駐扎在泰州中國(guó)醫(yī)藥城的幾家藥企，都是以生物類(lèi)似藥起家。由于2015年后仿制藥才開(kāi)始仿制原研藥，這一代藥企算不算得初代biotech，見(jiàn)仁見(jiàn)智。以百濟(jì)神州、信達(dá)生物為代表的藥企，從跟隨起家，向自研進(jìn)化，也不能被機(jī)械地被劃分為biotech 2.0。
唯有對(duì)資本寒冬后的新一代biotech，業(yè)內(nèi)比較有共識(shí)——無(wú)論仿創(chuàng)結(jié)合還是源頭創(chuàng)新，得讓人有眼前一亮的感覺(jué)。為了便于理解，本文姑且稱(chēng)之為biotech 3.0。
根據(jù)創(chuàng)新形式，鐘靖將biotech 3.0的畫(huà)像具體化：
一類(lèi)是平臺(tái)創(chuàng)新，“比如英矽智能，在全球AI制藥領(lǐng)域都說(shuō)得上話。昂科免疫通過(guò)改造提高CTLA-4抗體的PH敏感性，改變對(duì)CTLA-4抗體作用機(jī)制的認(rèn)知，也是平臺(tái)型創(chuàng)新的代表。科倫博泰的ADC技術(shù)平臺(tái)也有獨(dú)到之處，所以它的ADC能夠高價(jià)授權(quán)給其他企業(yè)?！?/span>
另一類(lèi)是靶點(diǎn)創(chuàng)新，目標(biāo)是后PD-1時(shí)代有開(kāi)發(fā)前景的免疫靶點(diǎn)。比如布局LILRB家族的以明生物，開(kāi)發(fā)細(xì)胞焦亡藥物的炎明生物等等。
-01-時(shí)勢(shì)造就的biotech 3.0
海外biotech沒(méi)有代際的說(shuō)法，中國(guó)biotech之所以迭代，是因?yàn)橛幸粋€(gè)追趕的過(guò)程。
在沒(méi)有研究基礎(chǔ)和產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的年代，中國(guó)biotech只能走追隨的路線。在整個(gè)社會(huì)對(duì)創(chuàng)新藥全面缺乏的情況下，有一批藥快速補(bǔ)齊空缺，算是一個(gè)非常好的開(kāi)端。
隨著醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，市場(chǎng)需求更高端更精細(xì)化，產(chǎn)業(yè)端跟國(guó)際接軌。通過(guò)10年左右在仿制藥和CRO的磨練，研發(fā)人才也逐漸成熟。Biotech具備了向自主創(chuàng)新蛻變的基本素養(yǎng)。
最關(guān)鍵的，Biotech 3.0還遇上了一個(gè)苛刻的生長(zhǎng)環(huán)境。一方面，國(guó)際上無(wú)藥可仿，中國(guó)藥企開(kāi)始嘗試引領(lǐng)路線。另一方面，“在整個(gè)國(guó)際市場(chǎng)處于低潮的大環(huán)境下，行業(yè)更加注重差異化創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)、對(duì)社會(huì)資源的高效配置，這是一個(gè)非常強(qiáng)烈的分水嶺?！焙豌K醫(yī)藥董事長(zhǎng)王勁松說(shuō)。
于是，Biotech 3.0在國(guó)情、臨床需求和臨床研究能力共同作用下爆發(fā)。
按理說(shuō)，藥企的基因在成立之初就基本確定，很難改變。一些biotech 2.0 的自我進(jìn)化也讓人另眼相看。
“像信達(dá)、康方，本質(zhì)上都是二代，但創(chuàng)始人有不斷的往新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的魄力。有一些公司創(chuàng)始人就想守住幾個(gè)老品種，不可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)型?！辩娋刚f(shuō)。
-02-源頭創(chuàng)新從無(wú)到有
在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，中國(guó)曾有一次趕超世界水平的機(jī)會(huì)。
2008年，華人科學(xué)家陳列平回國(guó)。他帶著在約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)院開(kāi)展的抗PD-1/PD-L1單抗用于治療癌癥的首個(gè)人體臨床試驗(yàn)I期結(jié)果，希望在國(guó)內(nèi)開(kāi)展類(lèi)似的基礎(chǔ)研究。
陳列平早在上個(gè)世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵分子PD-L1的存在，后來(lái)證實(shí)了通過(guò)單克隆抗體阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以提高免疫系統(tǒng)消除腫瘤的能力。他在2006年發(fā)起的這項(xiàng)試驗(yàn)最終證明PD-1抗體對(duì)惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和肺癌是有效的。但當(dāng)時(shí)很多國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為研究樣本數(shù)量太少，這項(xiàng)試驗(yàn)始終沒(méi)有在國(guó)內(nèi)開(kāi)展。缺席PD-1/PD-L1基礎(chǔ)研究后，中國(guó)biotech只能在產(chǎn)業(yè)端追隨。
由于產(chǎn)學(xué)研斷鏈，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)遲遲沒(méi)有做好源頭創(chuàng)新的準(zhǔn)備。直到近些年，高校院所這臺(tái)“發(fā)動(dòng)機(jī)”緩緩啟動(dòng)。
“我們看到科學(xué)家出身的創(chuàng)始人越來(lái)越多，比如炎明生物的邵峰院士、昂科免疫的劉陽(yáng)教授等等。他們?cè)诟咝＠锓e累一定的研究基礎(chǔ)，把自己發(fā)現(xiàn)的新機(jī)制新靶點(diǎn)帶到行業(yè)里進(jìn)行轉(zhuǎn)化?！辩娋刚f(shuō)。
即使非科學(xué)家出身，這屆創(chuàng)始人也樂(lè)于追根溯源。
“創(chuàng)新的源頭是科學(xué)，所以一定要看科學(xué)文獻(xiàn)，認(rèn)真考察鎖定方向后，再看看在這個(gè)領(lǐng)域中誰(shuí)是專(zhuān)家?！币悦魃飫?chuàng)始人廖曉伶說(shuō)到。她很自豪當(dāng)初能在T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)被一擁而上時(shí)，將目光放在髓細(xì)胞上。
她最終找到美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心華人學(xué)者張成城團(tuán)隊(duì)和美國(guó)德克薩斯大學(xué)休斯頓醫(yī)學(xué)中心華人學(xué)者安志強(qiáng)和張凝艷團(tuán)隊(duì)，拿到了技術(shù)授權(quán)，給予他們學(xué)術(shù)贊助，并與他們就多個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)展多年全面科研合作。基于機(jī)制研究和科研轉(zhuǎn)化，以明生物搶先布局LILRB家族受體作為髓系細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)并推進(jìn)全球新藥物研發(fā)。
論創(chuàng)新意愿，biotech當(dāng)仁不讓。但源頭創(chuàng)新可遇不可求，Biotech終究要考慮臨床需求和團(tuán)隊(duì)水平。
和鉑醫(yī)藥創(chuàng)始人王勁松談道：“整個(gè)生態(tài)肯定是混合的，革命性創(chuàng)新和局部性創(chuàng)新同時(shí)推進(jìn)，采用哪種創(chuàng)新形式取決于臨床價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。即使在美國(guó)和歐洲等成熟市場(chǎng)，醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)一直都是混合的。因?yàn)閎iotech的目的不是為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，而是研究用什么樣的方式解決哪種臨床需求。如果一個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、風(fēng)險(xiǎn)低的機(jī)制能夠解決臨床需求，這當(dāng)然是最佳的選擇。”
但當(dāng)下語(yǔ)境下的局部創(chuàng)新，跟過(guò)去“改改分子結(jié)構(gòu)，繞過(guò)原研專(zhuān)利”的做法是完全不同的。
”舉個(gè)例子來(lái)說(shuō)，mRNA底層技術(shù)是美國(guó)原創(chuàng)的，中國(guó)biotech用的是改版的mRNA技術(shù)平臺(tái)，本質(zhì)上來(lái)講也算是仿的，當(dāng)然本土biotech可能會(huì)用來(lái)開(kāi)發(fā)全新的靶點(diǎn)。小核酸、蛋白降解藥物其實(shí)也是一樣的。很多中國(guó)biotech的技術(shù)平臺(tái)以仿為主，在靶點(diǎn)和適應(yīng)癥選擇上有一些新意，這才是真正的仿創(chuàng)結(jié)合?！昂茞傎Y本資深合伙人李逸石補(bǔ)充說(shuō)，“千萬(wàn)不要以為仿創(chuàng)結(jié)合是一個(gè)貶義詞，我認(rèn)為仿創(chuàng)結(jié)合恰恰是降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，滿足中國(guó)臨床需求的最佳方式?！?/span>
-03-高風(fēng)險(xiǎn)能換來(lái)高收益嗎
進(jìn)入3.0時(shí)代，大家似乎更能感受到創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中的“九死一生”了。比如CD47這個(gè)靶點(diǎn)，曾經(jīng)一度被認(rèn)為是接棒PD-1的候選靶點(diǎn)之一，然而過(guò)去一年，布局CD47靶點(diǎn)的biotech都成了“走鋼絲的人”。
先是吉利德暫停CD47抗體聯(lián)合阿扎胞苷聯(lián)合治療的臨床研究又恢復(fù)，再鼎降低其開(kāi)發(fā)的CD47抑制劑ZL-1201的內(nèi)部開(kāi)發(fā)優(yōu)先級(jí)。接著，艾伯維停止天境生物CD47抗體TJC4聯(lián)合阿扎胞苷和維奈托克的臨床試驗(yàn)。如今Arch Oncology宣布放棄CD47抗體的臨床開(kāi)發(fā)。還沒(méi)上市的Arch Oncology最慘，終止CD47抗體開(kāi)發(fā)后裁掉大部分員工，瀕臨破產(chǎn)。
CD47靶點(diǎn)為biotech 3.0們鳴起警鐘——高風(fēng)險(xiǎn)換不來(lái)高回報(bào)怎么辦？
為了增加獲得高回報(bào)的可能性，投資人選擇將壓力拋給biotech。
廖曉伶記得，在投資環(huán)境寬松的時(shí)候，只有技術(shù)平臺(tái)、離做藥還有三五年的biotech也能融到資。甚至只要首個(gè)患者入組，這家biotech就可以IPO。現(xiàn)在完全不是這樣。
“摘掉‘低垂的果實(shí)’PD-1后，大家發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞中其他的靶點(diǎn)都不太容易做，想找新一代的靶點(diǎn)好難。怎么樣在不確定性中尋找確定性？那就是向biotech要更多的數(shù)據(jù)。投資人要問(wèn)我們有沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)，我們很高興地告訴他們，以明生物兩款進(jìn)入臨床的藥LILRB4抗體IO-202和LILRB2抗體IO-108都顯示出安全性和腫瘤治療活性。而在目前的投資環(huán)境下，投資機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)的要求越來(lái)越高，如果有部分病人的數(shù)據(jù)，他們會(huì)要更多病人的數(shù)據(jù)?！绷螘粤嫘χf(shuō)。
廖曉伶見(jiàn)過(guò)很多沖不出I期臨床的biotech，“有人選擇的是已經(jīng)被證實(shí)過(guò)的靶點(diǎn)，藥物在技術(shù)上有所改進(jìn)。講起故事來(lái)很好聽(tīng)，最后在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)候選藥物存在毒性或沒(méi)有治療效果?！笨梢?jiàn)，投資人的謹(jǐn)慎也不無(wú)道理， 但也更看出公司新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)的最佳組合和執(zhí)行力。
豐碩創(chuàng)投發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)一二級(jí)市場(chǎng)的交棒時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)了，港交所從2期臨床趨向3期臨床/NDA階段，科創(chuàng)板從2期臨床趨向NDA/上市階段。
壓力也不只是數(shù)據(jù)層面，biotech融資各有各的難。鐘靖直言，初創(chuàng)的biotech，如果創(chuàng)始人背景比較好，選擇的賽道比較好，融資相對(duì)沒(méi)那么難。離上市比較近且估值比較高的，哪怕創(chuàng)始人的背景夠好、項(xiàng)目夠好，融資也比較艱難。
王勁松認(rèn)為biotech在二級(jí)市場(chǎng)也備受挑戰(zhàn)。很多時(shí)候，投資機(jī)構(gòu)不熟悉生物醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)技術(shù)和商業(yè)模式，對(duì)具有全球前沿技術(shù)的biotech缺乏了解，雙方還需要進(jìn)一步溝通、建立信心。
Biotech 3.0總體處于技術(shù)研發(fā)的階段，不像發(fā)展成熟的biotech還能通過(guò)砍管線、賣(mài)廠房、轉(zhuǎn)型做CDMO等方式求生。對(duì)他們來(lái)說(shuō)，融不到錢(qián)的結(jié)果只能是破產(chǎn)。去年已經(jīng)有一批biotech倒閉，今年相比去年應(yīng)該會(huì)好一些。
不只是國(guó)內(nèi)，國(guó)外也有不少公司面臨窘境，其中不乏做源頭創(chuàng)新的biotech。在談及倒閉的biotech時(shí)，投資人不太關(guān)心，“我們關(guān)注好的公司好的項(xiàng)目，那些被淘汰的公司本身不是很知名，可能默默地就消失了?！?/span>
闖過(guò)這一關(guān)的Biotech 3.0，未來(lái)還有幾關(guān)要過(guò)不得而知。有人說(shuō)中國(guó)市場(chǎng)不適合做源頭創(chuàng)新，這一代biotech將用實(shí)踐證明中國(guó)市場(chǎng)適合哪種創(chuàng)新，然后成為最慘烈，也是最輝煌的一代。
吳妮 | 撰文
高翼 | 編輯
文章來(lái)源：深藍(lán)觀
