以下文章來(lái)源于:氨基觀(guān)察,文/方濤之
在美股,空頭向來(lái)是上市公司忌憚的對(duì)象。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的深入調(diào)研,一旦空頭機(jī)構(gòu)認(rèn)為掌握了能夠?qū)δ臣夜驹斐蓪?shí)質(zhì)性打擊的證據(jù)之后,一場(chǎng)血腥的圍獵就開(kāi)始了。
空倉(cāng)籌碼準(zhǔn)備就緒之后,空頭便發(fā)起猛烈的攻擊,從發(fā)布做空?qǐng)?bào)告,到利用一切可以利用的手段向媒體、輿論大肆渲染危機(jī),一氣呵成。
沒(méi)辦法,被盯上的公司跌得越多,空頭賺得也就越多,這是他們的盈利模式。
當(dāng)然,被空頭做空,并不意味著企業(yè)一定有問(wèn)題。做空的江湖亦正亦邪,善惡難辨,但凡蹚進(jìn)做空這潭渾水的,更多的是圍繞著“利益”的較量。
這一點(diǎn),在美國(guó)上市的互聯(lián)網(wǎng)公司早已習(xí)以為常。過(guò)去,包括愛(ài)奇藝、360、阿里巴巴在內(nèi)的多家公司都遭遇過(guò)空頭們的狙擊。
但對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō),“被做空”似乎還是一件較為陌生的事情,因?yàn)榇蟛糠謬?guó)內(nèi)藥企都還很年輕,沒(méi)有遭受過(guò)資本市場(chǎng)的毒打。
不過(guò),這并不代表以后不會(huì)遇到。
在資本市場(chǎng),空頭們的做空范圍,包括任何一家公司,自然也包括藥企。越來(lái)越多的中國(guó)創(chuàng)新藥企走向海外,對(duì)陣空頭或許也是將來(lái)的必修課。
正所謂,知己知彼百戰(zhàn)不殆,通過(guò)復(fù)盤(pán)空頭對(duì)美國(guó)Biotech的狙擊,國(guó)內(nèi)藥企或許能夠提前做好防御戰(zhàn)。
日前,Scorpion Capital對(duì)Harmony的圍獵,就是一個(gè)活生生的例子。
/ 01 /
渾水摸魚(yú):直擊黑歷史
做空?qǐng)?bào)告并不一定是既定事實(shí),但只要能夠起到渾水摸魚(yú)的作用就足夠了。在圍獵Harmony的過(guò)程中,Scorpion Capital率先使出了“渾水摸魚(yú)”這一招。
Wakix是Harmony公司目前唯一一款商業(yè)化藥物,于2019年8月獲FDA批準(zhǔn)上市,用于治療成年發(fā)作性睡病患者白天過(guò)度嗜睡(EDS)。上市后銷(xiāo)售情況不錯(cuò),直接帶動(dòng)Harmony的銷(xiāo)售額收入從2021年的3.05億美元上升至2022年的4.38億美元。
或許正是其銷(xiāo)售表現(xiàn),引起了Scorpion Capital的注意。Scorpion Capital對(duì)Wakix提出了質(zhì)疑:
為什么大藥廠(chǎng)看好做不好的藥,小biotech卻搞定了?
原來(lái),Wakix身處的組胺受體家族,有著不能磨滅的黑歷史,尤其是抗組胺藥物特非那定。
1985年,特非那定獲批上市且頗受歡迎,1996年銷(xiāo)售額超過(guò)4億美元。然而,后來(lái)市場(chǎng)發(fā)現(xiàn),它與其他藥品聯(lián)用,可能導(dǎo)致危及生命的心律失常。
最終,1997年,特非那定于在美國(guó)撤市。這也成為一起影響頗為深遠(yuǎn)的藥物不良反應(yīng)事件。
在Scorpion Capital看來(lái),Wakix與特非那定共性太多,很可能重蹈不良事件的覆轍。
在過(guò)去的40多年里,圍繞著H3受體拮抗劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)的藥企不計(jì)其數(shù),包括強(qiáng)生、雅培、GSK等大藥企,然而它們的藥物研發(fā)都失敗了。
Scorpion Capital對(duì)這些大藥企的研發(fā)人員進(jìn)行了采訪(fǎng),受訪(fǎng)者表示抗組胺藥物研發(fā)失敗的原因在于,H3拮抗劑在臨床試驗(yàn)中存在心臟毒性和其他的致命缺陷。
也正因此,在Scorpion Capital看來(lái),大藥企都搞不定的研發(fā)問(wèn)題,你區(qū)區(qū)一家Biotech又是怎么搞定的?
在釋放第一個(gè)煙霧彈的同時(shí),Scorpion Capital又釋放了能夠讓人聯(lián)想到負(fù)面因素的信息:Harmony公司創(chuàng)始人Jeff Aronin的黑歷史。
Jeff Aronin曾經(jīng)在Marathon公司擔(dān)任CEO。當(dāng)時(shí),Jeff Aronin干過(guò)一件蠢事:
把一種老藥,重新包裝成了價(jià)值高達(dá)89000美元的新藥,這一行為當(dāng)時(shí)也受到了猛烈抨擊。
Jeff Aronin如今仍然在Harmony公司任職,聯(lián)想到他此前的經(jīng)歷,再加上Wakix成功背后的不可思議,很顯然容易讓人聯(lián)想到:
Wakix似乎真的有問(wèn)題。
/ 02 /
釜底抽薪:藥物作用機(jī)制不明確
當(dāng)然,這些黑料并不是實(shí)錘。Wakix是否存在問(wèn)題,仁者見(jiàn)仁、智者見(jiàn)智。在這種情況下,如何繼續(xù)讓市場(chǎng)對(duì)Wakix真正產(chǎn)生懷疑是重中之重。
對(duì)此,Scorpion Capital祭出釜底抽薪的一招:Wakix的機(jī)制有問(wèn)題。
在Scorpion Capital看來(lái),Wakix從最基本的作用機(jī)制方面就出了差錯(cuò)。
在機(jī)制方面,Harmony公司表示,組胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用,抗組胺藥物會(huì)導(dǎo)致嗜睡,所以Wakix的作用機(jī)制是增加組胺水平的,使得患者處于興奮狀態(tài)。
但Harmony公司并沒(méi)有任何證據(jù)表明,Wakix能夠增加組胺,在FDA審查文件中同樣沒(méi)有提到這一點(diǎn)。
退一步來(lái)說(shuō),即便Wakix真的能增加組胺水平,也并不意味著它能對(duì)抗嗜睡。
目前,學(xué)術(shù)界對(duì)于組胺水平與發(fā)作性睡病、猝倒癥或嗜睡之間是否有聯(lián)系并無(wú)定論。事實(shí)上,Wakix的原研公司Bioprojet曾經(jīng)發(fā)表過(guò)一項(xiàng)研究,否定了上述機(jī)制。
此外,Scorpion Capital對(duì)于Wakix的藥代動(dòng)力學(xué)特征也有質(zhì)疑,在Scorpion Capital看來(lái),Wakix的生物利用度低,血腦穿透能力也弱。
生物利用度是指進(jìn)入血液活性藥物的百分比,沒(méi)有生物利用度,藥物就無(wú)法發(fā)揮治療作用。
Wakix受到CYP3A4酶(藥物代謝最重要的酶之一)的首過(guò)代謝,這意味著大部分藥物在進(jìn)入全身循環(huán)之前在肝臟和腸道的代謝中丟失,能夠真正達(dá)到大腦的藥物量屈指可數(shù)。
血腦屏障則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳遞的一個(gè)主要障礙,許多大藥企都沒(méi)能克服。
Scorpion Capital表示,Wakix的數(shù)據(jù)看起來(lái)存在問(wèn)題,隨著藥物劑量的降低,大腦和血漿藥物濃度反而更高,這證明Wakix的臨床數(shù)據(jù)存在問(wèn)題。
種種猜測(cè),都指向一點(diǎn):
Wakix的成功是一個(gè)謎。
/ 03 /
趁火打劫:提出存在疑點(diǎn)的安全性數(shù)據(jù)
就在大家意識(shí)開(kāi)始松動(dòng)的節(jié)點(diǎn),Scorpion Capital開(kāi)始“趁火打劫”,提出了第二個(gè)對(duì)于Wakix的質(zhì)疑“安全問(wèn)題”,希望讓“Wakix有貓膩”的觀(guān)點(diǎn)深入人心。
原來(lái),在Wakix研發(fā)期間,出現(xiàn)了13例患者死亡事件。
令人震驚的兩點(diǎn)在于,這些死亡事件都只發(fā)生在實(shí)驗(yàn)組,而沒(méi)有發(fā)生在對(duì)照組;且這已經(jīng)是在Harmony公司挑選了心血管、肝腎功能比較好的患者。
Scorpion Capital表示,Harmony公司提交給FDA的心臟安全數(shù)據(jù)是假的,嚴(yán)重低估了QT間期延長(zhǎng)和心血管危險(xiǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。要知道,心電圖QT間期延長(zhǎng),往往與意外猝死相關(guān)聯(lián)。
除了心臟毒性,Wakix對(duì)肝臟也有影響。在臨床試驗(yàn)中,8名兒童中的1名出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。
不僅如此,Scorpion Capital還表示,Harmony公司掩蓋了Wakix造成的嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。這一綜合征,可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不可逆的、危及生命的器官損傷。
Scorpion Capital在對(duì)13名患者死亡的研究中發(fā)現(xiàn),其中很大一部分患者出現(xiàn)了與嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征一致的心肺癥狀。
此外,在FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)中,也顯示出這款藥物可能存在的安全性問(wèn)題。
盡管Wakix實(shí)際使用患者并不多,但截至2022年12月31日,已經(jīng)有612例患者報(bào)告了不良事件,其中大量涉及心臟停搏、心肌梗死、意識(shí)喪失等不良事件。
總而言之,Scorpion Capital通過(guò)種種不良安全數(shù)據(jù)指向一點(diǎn):
Wakix存在嚴(yán)重的問(wèn)題。
/ 04 /
拋磚引玉:臨床試驗(yàn)漏洞百出
那么,既然問(wèn)題重重,Wakix又是怎么過(guò)FDA一關(guān)的呢?Scorpion Capital認(rèn)為,Wakix的臨床實(shí)驗(yàn)有問(wèn)題。
Scorpion Capital用“拋磚引玉”的手段:
針對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)提出了諸多問(wèn)題,并通過(guò)采訪(fǎng)等形式,“坐實(shí)”了這些問(wèn)題的存在。
Harmony公司的臨床試驗(yàn),在Scorpion Capital看來(lái)漏洞百出。
Scorpion Capital總結(jié)了一下,在Wakix所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中有問(wèn)題的點(diǎn)多達(dá)16個(gè),涉及到統(tǒng)計(jì)問(wèn)題、臨床終點(diǎn)選擇問(wèn)題、對(duì)照組選擇問(wèn)題等等。
我們挑其中比較重點(diǎn)兩條來(lái)說(shuō)一下。首先,臨床試驗(yàn)進(jìn)行的時(shí)間太短,對(duì)于Wakix的評(píng)估時(shí)間僅有8周。要知道嗜睡癥是一種終身疾病, 8周的短時(shí)間觀(guān)察很難說(shuō)明問(wèn)題。
其次,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇不合理。在臨床試驗(yàn)中,選擇的主要終點(diǎn)是治療8周后,ESS評(píng)分的變化。而ESS評(píng)分是1990年一位私人醫(yī)生自己撰寫(xiě)的量表。哈佛醫(yī)學(xué)院的《臨床睡眠醫(yī)學(xué)雜志》的主編就曾經(jīng)抨擊這份量表準(zhǔn)確性存疑,并表示這份量表被濫用了。
為了進(jìn)一步證明Wakix臨床試驗(yàn)存在的問(wèn)題,Scorpion Capital還采訪(fǎng)了Harmony公司的自己人--前高管和醫(yī)療顧問(wèn),這些前雇員表示,連他們自己也對(duì)Wakix的臨床數(shù)據(jù)感到擔(dān)憂(yōu)。
除了“diss”harmony這家公司外,Scorpion Capital還順便“diss”了一把FDA。
Scorpion Capital表示,就是因?yàn)镕DA對(duì)于罕見(jiàn)病的臨床數(shù)據(jù)要求太低,才導(dǎo)致這款藥物能通過(guò)存在瑕疵的臨床試驗(yàn)獲得加速批準(zhǔn)獲批上市。
把FDA拉入局中,Scorpion Capital顯然希望把事情搞大。
/ 05 /
借刀殺人:醫(yī)生評(píng)價(jià)不佳
事已至此,Scorpion Capital的招數(shù),還未出盡。熟悉藥物本身的,除了藥企,就是醫(yī)生群體。要想策反藥企人員并不容易,但醫(yī)生群體顯然是可以考慮的對(duì)象。
于是,Scorpion Capital使出了“借刀殺人”。
Scorpion Capital對(duì)16位醫(yī)生就Wakix進(jìn)行了深入采訪(fǎng)。采訪(fǎng)結(jié)果表明,16位醫(yī)生對(duì)harmony的評(píng)價(jià)較為負(fù)面,可以概括為三個(gè)點(diǎn):
藥物無(wú)效、停藥率高、不再增長(zhǎng)。
首先,大多數(shù)受訪(fǎng)醫(yī)生都不認(rèn)為 Wakix有什么效果,基本上每個(gè)受訪(fǎng)醫(yī)生只把Wakix作為三線(xiàn)或四線(xiàn)治療藥物。
其次,受訪(fǎng)醫(yī)生表示由于療效一般且副作用較大,臨患者停藥率在30-100%。
最后,嗜睡癥的市場(chǎng)已經(jīng)趨近于飽和,Wakix使用量將在 2022年達(dá)到峰值,受訪(fǎng)醫(yī)生表示在過(guò)去的6個(gè)月,新患者數(shù)量已經(jīng)開(kāi)始急劇下降。
在這種情況下,Wakix唯一的賣(mài)點(diǎn),是它不屬于管控的藥物。在同一適應(yīng)癥中,其他獲批的藥物還有xyrem 和 FT218,這兩種藥物都是羥丁酸鈉,屬于被管制藥物。Wakix因?yàn)椴皇芄苤?,所以更容易開(kāi)出來(lái)。
總而言之,Scorpion Capital的觀(guān)點(diǎn)就是:
Wakix的問(wèn)題實(shí)在是太多了。
/ 06 /
關(guān)門(mén)捉賊:不合規(guī)的藥物銷(xiāo)售
種種質(zhì)疑,已經(jīng)打得Wakix懷疑人生。最后,Scorpion Capital使出了關(guān)門(mén)捉賊的一招:
Wakix賣(mài)得好,是因?yàn)镠armony提成給的高。
由于嗜睡癥是一種罕見(jiàn)疾病,在美國(guó)人口中的發(fā)生率不到0.04%,猝倒癥更為罕見(jiàn)發(fā)生率僅為0.005%,所以為了拓展更大的市場(chǎng),Harmony公司鼓勵(lì)醫(yī)生超適應(yīng)癥開(kāi)具藥物。
Scorpion Capital采訪(fǎng)的一位前銷(xiāo)售經(jīng)理表示,Wakix超適應(yīng)癥銷(xiāo)售比例超過(guò)40%。那么,為什么能夠超適應(yīng)癥適用呢?
Scorpion Capital認(rèn)為,是因?yàn)镠armony公司回扣給的足夠高。
通過(guò)調(diào)查,Scorpion Capital還發(fā)現(xiàn),Wakix藥物的銷(xiāo)售僅僅依賴(lài)少數(shù)幾個(gè)醫(yī)生,這些醫(yī)生通過(guò)演講獲得報(bào)酬。而這些醫(yī)生通常都是一些私人執(zhí)業(yè)醫(yī)生,有名望的醫(yī)生則很少碰這些藥物。
接受Scorpion Capital采訪(fǎng)的Harmony公司前員工表示,這其實(shí)就是赤裸裸的給醫(yī)生回扣。
Scorpion Capital則表示,這種給回扣式的藥物銷(xiāo)售不會(huì)持久。在一個(gè)已經(jīng)飽和的小市場(chǎng),隨著新患者的耗盡,Wakix的銷(xiāo)售最終將會(huì)陷入困難之中。
在Scorpion Capital眼中,Wakix的前景已經(jīng)極為暗淡。
/ 07 /
總結(jié)
Scorpion Capital突如其來(lái)的一棒,也的確對(duì)Harmony造成了真實(shí)傷害。3月28日,Harmony股價(jià)一日之內(nèi)暴跌25%,市值蒸發(fā)了6億多美元。
當(dāng)然,面對(duì)空頭的指控,Harmony并沒(méi)有坐以待斃,而是選擇用實(shí)際行動(dòng),對(duì)抗空頭。
3月29日,Harmony宣布加快完成試驗(yàn),評(píng)估Wakix在成人特發(fā)性嗜睡癥患者中的安全性和有效性。公司預(yù)計(jì)將在2023年第四季度獲得Wakix三期臨床的頂線(xiàn)數(shù)據(jù)。
屆時(shí),空頭的指證究竟是空穴來(lái)風(fēng)還是一記實(shí)錘,將會(huì)得到最終答案。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō),創(chuàng)新藥企上市是必然,未來(lái)這或許也將帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。
這要求國(guó)內(nèi)藥企的一言一行要更加符合國(guó)際規(guī)則。任何本土式的不規(guī)范做法,都可能給空頭提供可趁之機(jī),給藥企帶來(lái)巨大的打擊。
對(duì)陣空頭必將是一場(chǎng)實(shí)力與智力的雙重較量,所有未雨綢繆都至關(guān)重要。