以下文章來源于：阿基米德Biotech
很少有人注意到國內(nèi)Biotech的代際劃分。
其實可以劃分為三代，成立時間2015年以前為第一代，2015年以后為第二代，2020年以后為第三代。
按照管線臨床開發(fā)的客觀規(guī)律，Biotech成熟周期接近10年。第一代競爭格局基本水落石出，少數(shù)突圍者奔向Biophama；第三代還沒有登陸二級市場，聚焦新機制、新藥物形式，一切皆有可能。
今天我們關注第二代：終局未定，存在較大可塑性，2025年才開始進入收獲期，具有BIC潛質(zhì)的創(chuàng)新分子批量臨近商業(yè)化，公司達至創(chuàng)始人心目中理想的形態(tài)。問題來了，穿越資本寒冬，保證管線按計劃推進并不容易。
二代Biotech德琪醫(yī)藥（2017年開始運營）的成長模式頗具啟發(fā)性，創(chuàng)始人前瞻預判每個發(fā)展階段可能遇到的挑戰(zhàn)，而提前做出周密布局，所以并沒有任何生存焦慮。
德琪醫(yī)藥（2022H1）現(xiàn)金和銀行結余21.5億元，足以支撐3年以上研發(fā)，而且公司在二代Biotech中率先具備造血功能，大單品塞利尼索于2022年5月在中國大陸商業(yè)化上市，2022H1營收即達到5396萬元。
德琪將有幸實現(xiàn)計劃，在2025年迎來小爆發(fā)，手握6款收獲期的BIC/FIC全球權益管線資產(chǎn)。
德琪的獨特性不僅是管線的差異化，還在于探索近海遠海結合差異化出海策略。
德琪醫(yī)藥擁有多個新型腫瘤免疫和靶向藥物，可搭建多種新型組合療法
01
生于差異化
早年即使海外月治療費用高達22,000美元，塞利尼索（selinexor）仍被尋求代購，接受過多種藥物治療仍復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，曾經(jīng)面臨國內(nèi)無藥可用的臨床困境。
填補骨髓瘤診療領域未被滿足的需求，XPO1抑制劑塞利尼索是首款也是目前唯一一款獲 FDA 批準用于治療 R/R MM 和R/R DLBCL 的藥物，為真正意義上的FIC。
德琪從Karyopharm引進塞利尼索，獲得亞太地區(qū)商業(yè)化權益，國內(nèi)價格約為美國1/7。
獨家產(chǎn)品，市場競爭壓力小，塞利尼索為德琪整個管線定下高潛力、差異化的基調(diào)。德琪以自研為主的全球權益資產(chǎn)已達到10款，其中6款已進入臨床階段將在2023~2024年公布臨床關鍵數(shù)據(jù)，包含多個新型腫瘤免疫和靶向藥物（小分子、單抗、雙抗以及ADC）。
其中數(shù)款產(chǎn)品具有FIC潛力，比如阻斷全新“別吃我”信號的CD24單克隆抗體ATG-031。數(shù)款產(chǎn)品具有BIC潛力，比如ATG-017（ERK 1/2抑制劑）、ATG-101（PD-L1/4-1BB雙特異性抗體）、ATG-018（ATR抑制劑）、ATG-037（CD73小分子抑制劑）以及ATG-022（Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物）。
ATG-031 - 自主研發(fā)的、同類首款、阻斷全新“別吃我”信號CD24單克隆抗體
CD24是一個不在健康紅細胞上表達的“別吃我”信號，對其靶向抑制可能有效避免C47抗體治療中常見的貧血問題。德琪發(fā)現(xiàn)有50-80%的肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和肝癌患者的腫瘤細胞存在CD24表達。預計2023年上半年進入臨床，有望成為腫瘤治療領域全球首個進入臨床開發(fā)階段的CD24單克隆抗體。
ATG-018 – 自主研發(fā)的、口服型選擇性ATR小分子抑制劑
一款有望在現(xiàn)有ATR抑制劑基礎上進一步改善治療效果的口服、強效、選擇性ATR小分子抑制劑，通過抑制ATR激酶，來抑制腫瘤細胞修復受損DNA的能力。該機制作用通常被稱為合成致死，也被稱為DDR。
I期臨床研究正在澳大利亞入組患者，今年將有更多臨床數(shù)據(jù)公布。
ATG-037 – 自主研發(fā)的、中國及亞太地區(qū)首個進入臨床階段的口服型CD73小分子抑制劑
BIC潛力：可完全阻斷CD73的活性并克服在其他抗CD73抗體藥物治療中常見的“彎鉤效應“；單藥和聯(lián)合標準治療藥物（SoC）在實體瘤和液態(tài)腫瘤中均顯示了良好的臨床前活性，目前也與Merck的PD1開展聯(lián)用試驗；在高AMP水平下恢復T細胞功能。良好安全性：GLP毒理學研究未觀察到與ATG-037相關的毒性。
在澳大利亞和中國獲批臨床并已在澳大利亞啟動患者招募，與默沙東（Merck）開展聯(lián)合K藥的I期全球臨床研究。
ATG-101 – 自主開發(fā)的、新型PD-L1/4-1BB雙特異性抗體
可阻斷免疫抑制性的PD-L1/PD-1結合，同時條件性激活4-1BB共刺激信號，從而激活抗腫瘤免疫效應細胞，在增強藥效的同時，提高安全性。在抗PD-1/L1復發(fā)耐藥的動物腫瘤模型中顯示了強效的抗腫瘤活性，可克服同類雙特異性抗體治療中常見的“彎鉤效應”和肝臟毒性。
患者入組正在澳大利亞和中國進行中。
ATG-017 – 同類最佳、且具有與PD-1/PD-L1阻斷劑、以及信號通路靶點聯(lián)用潛力的ERK1/2小分子抑制劑
ERK抑制有望強化CPI藥物的活性并逆轉(zhuǎn)耐藥機制，與百時美施貴寶（BMS公司）攜手開展聯(lián)合O藥的臨床試驗，已通過經(jīng)確認的PR觀察到初步療效，將很快在美國和澳大利亞啟動聯(lián)合百時美施貴寶（BMS）納武利尤單抗部分的研究。
已在澳大利亞和美國獲批開展用于治療晚期實體瘤及血液瘤的臨床研究。
ATG-022 – 自主研發(fā)的Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物
對多種具有Claudin 18.2表達的腫瘤具有治療潛力，包括Claudin 18.2表達水平極低的腫瘤。規(guī)劃于澳大利亞、中國開展全球多中心I期臨床研究。目前，已在澳大利亞入組患者。
02
不同于大廠的國際化
創(chuàng)新藥國際化是持久消耗戰(zhàn)。
與大廠一來就高舉高打主攻美國本土市場不一樣，德琪醫(yī)藥先立足“近?！眮喬貐^(qū)市場，以塞利尼索為探路者，第二款商業(yè)化產(chǎn)品ATG-008（新型第二代mTORC 1/2 抑制劑，聯(lián)合PD-1有望為晚期宮頸癌患者帶來“同類最佳”治療方案）跟進，然后具有BIC/FIC潛力的全球權益管線資產(chǎn)全面進攻，從大中華區(qū)出發(fā)，逐步覆蓋澳大利亞、韓國、臺灣、新加坡和東南亞，最后進入歐美市場。
這是一種穩(wěn)中求進的聰明策略。
即便考慮疫情影響塞利尼索在國內(nèi)首個商業(yè)化年度（2022年）收入有望超過2021年的5倍，首戰(zhàn)告捷，而出海亞太市場同樣精彩。德琪擁有一支對當?shù)厥袌鲇猩钊肓私?，并在跨區(qū)域協(xié)作方面有豐富經(jīng)驗的國際化管理團隊。
塞利尼索商業(yè)化第一階段為快速打入核心市場，包括3個關鍵成功要素：高度的未滿足需求、可報銷市場、較高的人均GDP。
澳大利亞：2021年人均GDP63529美元，醫(yī)保模式-全民。塞利尼索獲批2個適應癥，接受治療的患者人數(shù)在3個月內(nèi)翻倍（2022年7月至10月），治療多發(fā)性骨髓瘤的首個適應癥（XD方案）2022年9月1日獲醫(yī)保目錄收錄（腫瘤藥物平均上市496天才獲得醫(yī)保收錄，塞利尼索上市183天內(nèi)就實現(xiàn)這一目標），預計XVD方案將于2023年上半年獲得醫(yī)保收錄。
韓國：2022年人均GDP為33590美元，醫(yī)保模式-全民。塞利尼索獲批2個適應癥，2021 年在韓國上市約半年后，產(chǎn)品收入達到2880萬元，預計2024年實現(xiàn)醫(yī)保收錄。
新加坡：2022年人均GDP突破8萬美元，醫(yī)保模式-商業(yè)。塞利尼索獲批3個適應癥。
塞利尼索商業(yè)化第二階段為覆蓋東南亞市場。
東南亞人均GDP較低（不含新加坡），被認為支付能力不足，市場潛力長期未得到重視，但其人口基數(shù)龐大，多達6.7億人，經(jīng)濟發(fā)展迅速，對優(yōu)質(zhì)可及產(chǎn)品有巨大需求。國內(nèi)少數(shù)藥企先知先覺，已有布局，比如以商業(yè)能力見長的康哲藥業(yè)成立本土化運營管理的康聯(lián)達藥業(yè)，把國產(chǎn)胰島素引入東南亞市場。東南亞市場胰島素滲透率僅14%（中國大陸達41%），價格昂貴的歐美胰島素占85%以上份額，國產(chǎn)胰島素具備超強的性價比優(yōu)勢，市場潛力巨大。
德琪在東南亞實行階梯化商業(yè)策略，第一梯隊：印尼、馬來西亞、泰國，第二梯隊：越南、菲律賓。塞利尼索2022年已在泰國、馬來西亞提交NDA，2023年上半年在印尼提交NDA，預期將于2024年陸續(xù)獲批上市銷售。
塞利尼索正在擴展淋巴瘤、骨髓纖維化、子宮內(nèi)膜癌、等血液瘤乃至實體瘤適應癥，將持續(xù)釋放在亞太地區(qū)的市場空間。
德琪自研BIC/FIC潛質(zhì)管線一期試驗陸續(xù)于澳洲、中國大陸及美國進行，為何會特別選擇澳洲？
澳洲人口具有種族多樣性，數(shù)據(jù)在美國申報時更有優(yōu)勢，且臨床速度較快，每年有近10萬名志愿者參與臨床研究，招募入組及監(jiān)管審批高效。
澳洲提供的高質(zhì)量臨床試驗數(shù)據(jù)受到FDA、EMA認可，可用于支持國際申報和監(jiān)管。在澳大利亞開展早期臨床研究、獲得安全性數(shù)據(jù)，再在美國申報POC研究，已成為許多生物技術公司的共同選擇。
澳洲整體費用會比中國貴，但德琪醫(yī)藥很有經(jīng)驗，據(jù)了解公司申請了研發(fā)費用補貼，澳洲當?shù)氐难邪l(fā)費用可以申請財政返還。在得到優(yōu)惠后的支出接近國內(nèi)試驗。
相信每家Biotech都曾有過遠大志向，但成功只屬于少數(shù)有勇有謀者。
打造以自主研發(fā)為主的管線，但先從海外引進FIC產(chǎn)品造血，使公司有足夠的續(xù)航能力；國際化由易到難，量力而行，核心市場與新興市場兼顧；選擇在創(chuàng)新藥熱情最高漲的2020年及時上市，募集到足夠的資金。在正確的時間做正確的事情，這一切有賴于德琪醫(yī)藥創(chuàng)始人梅建明博士的經(jīng)驗和洞察力，創(chuàng)立德琪之前其先后在美國國立腫瘤研究中心、強生、諾華任職，并負責新基全球臨床研發(fā)。
創(chuàng)新藥十年樹木，雪球有投資者認為，現(xiàn)在18A最風光的是2010-2015年成立的Biotech，正好是收獲的季節(jié)，等到幾年后，2016-2018年成立的也將進入成熟期……
