以下文章來源于：藥智網(wǎng)，作者費(fèi)翔
近日，美國臨床腫瘤學(xué)會-泌尿系腫瘤研討會（ASCO-GU 2023）于舊金山開幕。會議官網(wǎng)報(bào)道了輝瑞的PARP抑制劑Talzenna在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）2期和3期臨床試驗(yàn)中的優(yōu)異表現(xiàn)。
隨著以輝瑞Talzenna為代表的全球PARP抑制劑研發(fā)推進(jìn)，終極對決一觸即發(fā)，這輪battle究竟誰贏？
PARP抑制劑作用機(jī)制
PARP全稱為Poly ADP-ribose Polymerase，其作用機(jī)制是通過抑制PARP1或PARP2的活性，阻止PARP蛋白從DNA損傷位點(diǎn)上脫落并束縛在DNA上，從而干擾細(xì)胞對DNA損傷的修復(fù)過程。這會導(dǎo)致細(xì)胞無法進(jìn)行順利的DNA復(fù)制，并且在復(fù)制過程中引發(fā)同源重復(fù)修復(fù)(HRR)等DNA修復(fù)方法。但是，當(dāng)HRR失去正常功能時，細(xì)胞通常會引入大規(guī)模的基因組重組，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
這種治療策略，主要針對BRCA1/2突變攜帶者的腫瘤患者，因?yàn)檫@些患者的DNA修復(fù)機(jī)制受到了影響，更容易受到PARP抑制劑的影響。
目前，PARP抑制劑已經(jīng)被證明可以有效治療BRCA1/2相關(guān)乳腺癌和卵巢癌等一些固體腫瘤。此外，PARP抑制劑還被研究用于治療其他類型的癌癥，如前列腺癌、胰腺癌、肺癌等。
它是第一種成功利用合成致死(Synthetic Lethality)概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物。
2020年初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種用于治療前列腺癌的PARPi——rucaparib(Rubraca?)和olaparib(Lynparza?)——這兩種藥物都被證明可以延緩轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性的癌癥進(jìn)展。
獲得加速批準(zhǔn)的Rucaparib是批準(zhǔn)的兩個PARPi中的第一個，適用于治療具有有害BRCA突變（種系和/或體細(xì)胞）并且之前接受過雄激素受體導(dǎo)向治療和以紫杉烷為基礎(chǔ)的化療。rucaparib的批準(zhǔn)得到了一項(xiàng)名為“TRITON2”的多中心單臂試驗(yàn)的支持，該試驗(yàn)招募了患有mCRPC和有害BRCA突變的患者。該研究報(bào)告了44%的總體反應(yīng)率（這與具有生殖系或體細(xì)胞BRCA突變的患者相似），以及55%的前列腺特異性抗原(PSA)反應(yīng)率，在BRCA2改變的患者中更高。
在rucapaib獲得批準(zhǔn)后不久，F(xiàn)DA宣布根據(jù)PROfound臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)奧拉帕尼，該試驗(yàn)評估了奧拉帕尼與Xtandi（恩雜魯胺）或Zytiga（阿比特龍）在先前治療取得進(jìn)展并具有合格基因突變的mCRPC男性中的療效在參與同源重組DNA修復(fù)途徑的15個預(yù)先指定的基因中至少有一個（例如BRCA1/2、ATM和CDK12）。該研究表明，與BRCA1/2或ATM基因突變患者的對照療法相比，奧拉帕尼可延緩癌癥進(jìn)展。
2022年10月，輝瑞(Pfizer)對Talzenna-2進(jìn)行了toplined，這是一項(xiàng)比較Talzenna加Xtandi與Xtandi的一線研究，并表示已向FDA提交了數(shù)據(jù)。預(yù)計(jì)將由FDA決定Talzenna應(yīng)獲得多廣的應(yīng)用范圍，答案今年就會揭曉。
與利普卓的競爭才剛開始
Lynparza（利普卓）是中國批準(zhǔn)治療晚期前列腺癌的第一個PARP抑制劑，也是唯一一個與新型激素療法（NHT）相比能顯著改善BRCA突變mCRPC患者總生存期（OS）的PARP抑制劑。
2021年6月24日，阿斯利康和默沙東共同宣布，其共同開發(fā)和商業(yè)化推廣的PARP抑制劑奧拉帕利片（商品名：利普卓?）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)，單獨(dú)用藥治療攜帶BRCA突變且既往治療失敗的mCRPC前列腺癌成人患者。
基于PROpel臨床研究，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)于12月批準(zhǔn)Lynparza與Zytiga一起用于不打算接受化療的mCRPC患者。但FDA最近將其對該申請的決定日期推遲了三個月，以進(jìn)行全面審查。
表1 治療前列腺癌的一線PARPi藥物比較
