又一細胞療法“打怪升級”,恒瑞早已布局?

以下文章來源于:藥智網(wǎng)

如果用一個詞,形容中國生物醫(yī)藥領域研發(fā)現(xiàn)狀,你會想到什么?

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內(nèi)卷。

5年之內(nèi),國內(nèi)藥企很難擺脫這個詞語,走出泥潭改變現(xiàn)狀。

火熱的PD-1,流水的ADC……似乎黎明之前,大家都處于蟄伏期,靜待又一個機會打破“時間的魔咒”。

現(xiàn)在,機會可能已經(jīng)到來。

近日,Adaptimmune Therapeutics向FDA遞交了TCR-T細胞療法Afami-cel滾動上市申請,預計將在2023年中旬完成上市申請。

如果該細胞療法獲批,將有望成為全球第二款款針對實體瘤的TCR-T細胞療法。

沒錯,TCR-T細胞療法,不是CAR-T。

連對CAR-T都“不感冒”的恒瑞,早在2015年布局針對實體瘤的TCR-T細胞療法。

TCR-T細胞療法是什么?與CAR-T究竟有何不同,引得恒瑞布局?

升級CAR-T療法
有望突破實體瘤難題

據(jù)了解,CAR-T和TCR-T都是基因工程技術,旨在通過改善T細胞的識別和破壞潛力來消滅腫瘤,因此被稱為“T細胞受體重定向”技術。

“然而,這兩種技術也有一些本質(zhì)區(qū)別?!?/span>


1)CAR-T通過CAR的scFv結合域識別其目標抗原,而TCR-T則依靠與肽-主要組織相容性復合物(pMHC)的相互作用,并需要共刺激和共抑制的信號;

2)CAR-T識別和靶向細胞表面抗原,而TCR-T可以同時靶向細胞表面抗原和細胞內(nèi)抗原;

3)CAR-T在治療血液病癌癥方面顯示出巨大的治療效果,但對實體瘤的影響不大,而TCR-T在治療實體瘤方面顯示出較好治愈效果。

“就目前情況來看,CAR-T療法對血液瘤效果較好,對實體瘤效果不佳,而TCR-T技術有望破解這一難題?!卑不蔗t(yī)科大學葉霽青博士說道。

據(jù)葉博士預計,該市場在未來十年將出現(xiàn)50%左右的年化增長率,就靶標適應癥而言,市場預計將由鼻咽癌、多發(fā)性骨髓瘤和頭頸部癌驅(qū)動。

在TCR-T全球研發(fā)進展方面,目前共有100多個玩家正在評估190多種基于TCR的免疫療法治療各種腫瘤和非腫瘤疾病的潛力。

目前,正在開發(fā)的針對各種疾病適應癥的候選療法中,90%以上都是自體療法。

此外,NY-ESO-1和MAGE成為該領域最受歡迎的靶標抗原。處于臨床后期的候選藥物的例子包括NY-ESO-1 TCR、抗NY ESO-1 mTCR PBL、GSK3377794和IMCgp100;這些管線中,有70%針對實體瘤。

形式一片向好
TCR-T仍面臨難點

近年來,細胞免疫療法的發(fā)展呈井噴態(tài)勢,CAR-T、TCR-T、TILs、NK等細胞療法,在血液腫瘤取得巨大突破后,開始轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤“戰(zhàn)場”。

“目前,進展最快的應該是香雪制藥的TCR-T產(chǎn)品TAEST16001,目前處于臨床I期?!?/span>

恒瑞在細胞療法領域也早有布局。2015年7月,恒瑞醫(yī)藥與源正細胞合資成立恒瑞源正,主要開發(fā)免疫治療產(chǎn)品,其中就包括針對實體瘤的TCR-T細胞療法。

從國內(nèi)各大老牌藥企收編各家Biotech臨近商業(yè)化階段的CAR-T產(chǎn)品趨勢來看,2023-2024年很可能是細胞療法領域的反轉(zhuǎn)、甚至是爆發(fā)之年。

“雖然形式一片向好,但仍有一些關鍵問題需要解決?!比~博士認為。

首先,目前許多研究的瓶頸是需要限制HLA-A*02:01陽性患者的入選。這種HLA單倍型在高加索人(約40%)和美國本土人口中很普遍,但在其他人口中卻不那么常見。因此,如何將這些療法擴大到多種HLA基因型和亞型,將使更多的患者得到治療成為關鍵。目前,一些研究者正在為廣泛的HLA單倍型開發(fā)新的TCRs。

其次,腫瘤標志物的選擇。TCR療法是針對特定的腫瘤標志物,在選定的腫瘤類型中具有不同的流行率。需要發(fā)現(xiàn)在更多患者和腫瘤類型中表達的新型腫瘤標志物,以便為更多實體瘤患者提供這一療法。然而,即使有了可靶向的抗原/標志物,實體瘤也有次要的防線,如細胞穿透力的改變和與TCRs的持久性及腫瘤微環(huán)境本身有關的挑戰(zhàn),所有這些都需要解決,使得這種治療方法能廣泛適用。

“從目前的臨床試驗來看,一些腫瘤患者是可以從TCR-T療法中受益的,但仍需要努力提高T細胞在體內(nèi)的擴增/持久性,以避免效應功能的快速喪失,比如增加結構親和力來增強抗腫瘤功能、與CD4+T細胞的組合使用等?!?/span>

小結

攻克癌癥是人類醫(yī)療健康事業(yè)中的老大難問題,抗腫瘤療法經(jīng)過長期發(fā)展,從細胞毒藥物、靶向藥物等,到最近的細胞免疫療法,已經(jīng)取得了長足的進步,為徹底治愈癌癥帶來了希望。

目前,TCR-T療法正在各種晚期癌癥中進行測試,迄今為止的結果表明,該技術是安全的,并且具有前瞻性的效力。TCR-T將進一步解決與多樣化實體瘤有關的問題,將是CAR-T療法的重要補充。

為了充分利用基于TCR的療法,需要解決許多挑戰(zhàn),包括TCR產(chǎn)品的生產(chǎn)、病人的選擇、病人的淋巴排泄準備、治療的實施和不良事件的監(jiān)測等。此外,細胞療法的成本問題依然有待解決。

“藥企不但要做好藥、做新藥,更要做老百姓用得起的好藥、新藥!”