以下文章來源于：氨基觀察，文／方濤之
目前，不少18A企業(yè)都面臨同一個煩惱：缺錢。
但也有些企業(yè)是例外，它們在資本市場景氣度高點完成上市，從而手握巨資。
在這一情況下，這些公司可能此前的管線價值已被證偽，但依然有可能翻身。
眼下，開始尋找新方向的生物科技企業(yè)不在少數(shù)，比如嘉和生物、歌禮制藥等。
對于它們來說，因為手中現(xiàn)金足夠，一切皆有可能。當然了，創(chuàng)新藥研發(fā)，不確定性才是最大的確定性。
這一過程并不容易，比如歌禮制藥的乙肝治療藥物ASC22，似乎在一開始就遇到了向前的阻力。
如何找到正確的路徑并耐心突圍，是所有轉型中的18A企業(yè)，需要思考的問題。
/ 01 /
尋找新方向
對于18A企業(yè)來說，不差錢并不意味著沒煩惱。這一點，歌禮制藥是典型：缺故事。
在丙肝賽道被吉利德消滅后，以丙肝藥物起家的歌禮制藥就陷入了一個困境，一個故事講完了，但是下一個故事還沒找到。
好的一點是，趕上18A東風，歌禮制藥并不差錢。據(jù)2022年中報，公司擁有的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物高達24.84億人民幣。
基于此，歌禮制藥一直在“轉型”，其中一個方向是PD-L1抑制劑的新適應癥開發(fā)——治療乙肝。其引進康寧杰瑞的PD-L1抑制劑，開展了多個針對乙肝的臨床。
也可以理解。PD-L1抑制劑治療乙肝或許是星辰大海。
該方向有理論基礎支撐。同腫瘤的發(fā)展類似，T細胞數(shù)量的減少和功能的減弱，是慢性乙肝發(fā)展的重要原因。具體而言，PD-L1在慢性乙肝患者的細胞中過表達。
PD-L1抑制劑通過與PD-L1結合，靶向抑制PD-L1/PD-1免疫檢查點通路，從而解除T細胞的免疫抑制，使得T細胞有余力來攻擊乙肝病毒。
如果PD-L1能夠實現(xiàn)功能性治愈慢性乙肝，那么等待著PD-L1將是另一片百億藍海。
作為一種由乙肝病毒感染引起的肝臟疾病，乙肝在全球影響將近3億人，國內(nèi)高達8600萬人。目前，乙肝的徹底治愈仍然無解。
這意味著，倘若誰能夠率先攻下慢性乙肝，隨之而來的想象空間也是巨大的。據(jù)普華有策數(shù)據(jù)，隨著更多創(chuàng)新型乙型肝炎病毒藥物上市，僅中國乙肝市場將從2025年的156.9億元增長到2030年的723.3億元。
也正因此，當2月16日歌禮制藥宣布，PD-L1抑制劑ASC22可以實現(xiàn)慢性乙肝功能治愈后，2月17日早盤，歌禮制藥股價一度上漲11%。
不過，在短暫的熱鬧后，冷靜下來的投資者發(fā)現(xiàn)，事情好像沒有這么簡單。
/ 02 /
轉型路上的荊棘
創(chuàng)新藥研發(fā)不易。毋庸置疑，轉型中的創(chuàng)新藥企，也會面臨諸多障礙。
比如，上文提到的歌禮制藥，其PD-L1抑制劑ASC22的臨床數(shù)據(jù)，看似成功的背后，依然充滿變數(shù)。
首先，歌禮制藥僅披露了亞組數(shù)據(jù)。
所謂亞組分析，是對全部研究對象中部分研究對象（亞組）進行分析。
在該研究中，48例患者完成了24周1.0mg/kg ASC22的治療以及隨訪，15例患者完成了24周安慰劑的治療以及隨訪。
其中，在基線HBsAg≤100 IU/mL的7名患者亞組中，有3名患者在治療期間實現(xiàn)了HBsAg清除，并在24周或41周隨訪結束時保持HBsAg清除，即42.9%的患者達到功能性治愈。
也就是說，“光鮮”的數(shù)據(jù)，是在患者HBsAg≤100IU/ml的情況下達成的結果。至于ASC22對于HBsAg＞100IU/ml的患者而言效果如何，歌禮制藥將想象空間留給了投資者。
其次，即便是亞組數(shù)據(jù)，ASC22也難言具備“想象力”。
一方面，HBsAg低于≤100IU/ml患者，可能不需要過多治療干預。
目前，我們無法將乙肝病毒從人體中徹底清除，目的是將乙肝病毒限制在非常低的水平，也就是所謂的慢性乙肝功能性治愈。
對于乙肝功能性治愈的定義，是經(jīng)過一定療程（通常為24周至48周），實現(xiàn)HBsAg清除；并至少在24周隨訪結束時，仍然保持HBsAg清除。
當慢性乙肝治療結束時，HBsAg水平< 100-200 IU/mL，已經(jīng)預示著乙肝復發(fā)風險較低，甚至HBeAg 陰性患者都可以考慮停止治療。
在一些藥企開展的臨床試驗中，就將HBsAg≤100 IU/ml作為臨床終點。
比如，Vir開展的VIR-2218與PEG-IFN-α聯(lián)用的臨床II期試驗終點之一就是，隨訪24周患者中實現(xiàn)HBsAg＜100IU/ml的比例。
這意味著，ASC22對應的患者群體雖然規(guī)模龐大，但是需求可能并不旺盛。
另一方面，ASC22的數(shù)據(jù)也不出眾。
對于HBsAg≤100 IU/ml患者而言，上古時代的乙肝治療藥物長效干擾素都能起到較好的作用。
在我國專家牽頭的珠峰項目、OSST研究都表明，對于HBsAg≤100的人群中，接受聚乙二醇干擾素α方案治療48周的臨床治愈率已經(jīng)在50-80%，而ASC22不到50%。
相比于PD-L1，干擾素價美物廉，年治療費不到1萬元，而PD-L1的年用藥費用可能需要超過3萬元。
療效不占優(yōu)勢，價格卻更高，ASC22是否能夠讓病人買單，顯然存疑。
但不管怎么說，敢于入局乙肝治療這一高難度領域，歌禮制藥依然值得鼓勵。創(chuàng)新藥企的本質是探索，期待更多生物科技企業(yè)往無人區(qū)挺進。
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用創(chuàng)新?lián)崞絼?chuàng)傷
一直以來，國內(nèi)都是創(chuàng)新荒漠，與海外差距較大。而在政策、人口、成本紅利種種buff加持下，fast follow策略極大促進了國內(nèi)創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，使得國內(nèi)外創(chuàng)新差距不斷收窄。
但過去幾年那樣創(chuàng)新成果不斷“涌現(xiàn)”的浪潮注定無法持久。本質上，那只是時代給予的短暫紅利。
正是在這一背景下，經(jīng)過戰(zhàn)火的洗禮和寒冬的蟄伏之后，創(chuàng)新藥行業(yè)逐漸回歸理性，重新出發(fā)。
這一過程或許不會太順利，會充滿荊棘，也可能會找不到方向，正如上文提到的到歌禮制藥那樣。
對于歌禮制藥來說，轉型的陣痛還將持續(xù)存在。從新冠口服藥到NASH（非酒精性脂肪性肝炎）藥物，追逐熱點的公司暫未找到轉型的明確方向。
但好的一點是，手里有糧的歌禮制藥還有充足的時間去思考，自己要做一家什么樣的藥企，轉型之路又該如何走下去。這也是大部分藥企需要思考的方向。
不過，問題的答案或許也不難找到。
參考美國生物科技行業(yè)發(fā)展歷程，一開始的 “黃金十年”由 “政策”驅動，2000年之后則是完全由成功Biotech產(chǎn)品帶來“價值回歸”。
最終，能在一波又一波泡沫出清下留下的，是那些能夠堅持初心，從未滿足的臨床需求出發(fā)，探索真正有價值創(chuàng)新藥的企業(yè)。
只有創(chuàng)新，才能撫平所有創(chuàng)傷。對于國內(nèi)企業(yè)來說，要做的是少一些浮躁，多一些初心和耐心。
