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今年的藥品審評中心（CDE）似乎比去年更加忙碌。
據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計，2023年1月藥審中心受理總量為1335個，同比增長6%。新冠口服藥的突然提速雖然說有特殊原因可循，先聲和君實的新冠口服藥不到半個月走完了從申請受理到附條件批準(zhǔn)上市的流程，但藥審的這種因宏觀環(huán)境波動的情況，也給后面國產(chǎn)新藥的研發(fā)帶來一定啟示意義。
CDE一直密切追蹤新冠藥物的研發(fā)進(jìn)展。CDE針對新冠藥物的研發(fā)以及上市標(biāo)準(zhǔn)制定了一系列指導(dǎo)原則，鼓勵申請人與CDE進(jìn)行溝通交流。去年8月，CDE調(diào)整了新冠口服藥的審評標(biāo)準(zhǔn)，為國產(chǎn)新冠口服藥上市提速。新冠第一波感染高峰期，CDE明確表示加快新冠肺炎臨床診療急需藥品的審評審批。
然而，不僅是新冠藥物，CDE快速追蹤甚至提前引導(dǎo)創(chuàng)新藥研發(fā)已經(jīng)成為常態(tài)。據(jù)研發(fā)客統(tǒng)計，2022年CDE正式發(fā)布指導(dǎo)原則60條，指導(dǎo)原則征求意見稿73條。其中，涉及臨床研究、單個疾病或藥物相關(guān)方面的正式文件和征求意見稿都多達(dá)30余條。
相關(guān)指導(dǎo)原則的下發(fā)，一方面是用一些SOP工具去提高流程效率，另一方面也是在彌補歷史欠的賬。但先去哪一個技術(shù)和治療領(lǐng)域里去做“指導(dǎo)”，某種程度上也反映了CDE對各個方向上的一個短期關(guān)注態(tài)度。
就在CDE熱情高漲時，創(chuàng)新藥慢慢進(jìn)入冷靜期。
據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，2022年創(chuàng)新藥IND受理量為五年內(nèi)首次下降。二者之間不能說沒有關(guān)系，CDE的理性引導(dǎo)對平抑研發(fā)過熱有一定作用。但更重要的是資本退潮后，企業(yè)在避免同質(zhì)化競爭。
值得關(guān)注的是，除了平抑研發(fā)過熱，CDE的工作重點還有鼓勵罕見病、兒童用藥、療效突出的臨床急需的創(chuàng)新藥和改良新藥。在這一部分，CDE能發(fā)揮的作用更多，除了發(fā)布技術(shù)和溝通辦法的指導(dǎo)，CDE還在開展特殊審批程序、真實世界研究，加速創(chuàng)新藥上市。
CDE是中國制藥公司打交道最多的一個部門，它的審評關(guān)注點，也是醫(yī)藥行業(yè)中期的一個發(fā)展趨勢。
-01-IND新藥數(shù)量減少，未來或許更少
2017年的創(chuàng)新藥種下許多希望。那一年，1類化藥的新藥臨床試驗申請（以下簡稱IND）數(shù)量和新藥上市許可申請（以下簡稱NDA）數(shù)量相較2016年有了質(zhì)的飛躍。1類生物藥還沒有形成氣候，但治療用生物制品的比重顯著增加，潛力股不少——傳奇生物提交國內(nèi)首個CAR-T臨床試驗申請，信達(dá)生物的首款國產(chǎn)PD-1提交上市申請……
后來的五年內(nèi)，愿望逐步兌現(xiàn)，IND和NDA逐年上市，并在2021年達(dá)到歷史最高水平。2021年共83款新藥獲批（國產(chǎn)新藥51款，進(jìn)口新藥32款），其中20多款產(chǎn)品屬于細(xì)分產(chǎn)品類別上的首款，包括首個在中國獲批的CAR-T療法復(fù)星凱特的阿基侖賽，和國產(chǎn)首款A(yù)DC榮昌生物的注射用維迪西妥單抗。
然而頂峰也可能是下滑的起點。2022年，創(chuàng)新藥的研發(fā)有些續(xù)不上力。
據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計，2022年CDE受理IND申請1226個品種（受理號2197個），同比減少4.9%；NDA申請208個品種（受理號328個），也少于去年。
具體來看，2022年1類創(chuàng)新藥申請946個品種（受理號1727個），其中化藥申請452個品種（包含IND申請436個品種，NDA申請16個品種），同比減少12.0%；中藥申請42個品種（包含IND申請33個品種，NDA申請9個品種），同比減少19.2%。
值得欣慰的是，1類生物制品申請452個品種（包含IND申請441個品種，NDA申請13個品種），逆勢增長8.3%。我們終于看到生物創(chuàng)新藥和化學(xué)創(chuàng)新藥齊平的一幕。
以生物藥一己之力，并不能為創(chuàng)新藥力挽狂瀾?？雌饋韯?chuàng)新藥IND數(shù)量的下滑幅度不高，其實已經(jīng)代表著行業(yè)調(diào)轉(zhuǎn)方向，進(jìn)入冷靜發(fā)展期。
中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院副教授柳鵬程解釋稱，藥品研發(fā)不是想停就停，品種不是說有就有。今年的新藥臨床申報和上市申報情況，可能是五年前乃至十年前立項情況決定的。
正是由于這股慣性存在，資本寒冬和新冠疫情對新藥受理量的影響還沒有在2022年充分表現(xiàn)出來。等到幾年后慣性消失，資本寒冬的影響才會充分體現(xiàn)到數(shù)據(jù)上，到時候估計整體都要下滑。
-02-誰在給創(chuàng)新藥“潑冷水”
在2022年的CSCO-CDE專場上，CDE副主任楊志敏曾表示，與2021年P(guān)D-1/PD-L1等靶點扎堆相比，當(dāng)下抗腫瘤藥IND申請過熱現(xiàn)象已得到緩解。
PD-1/PD-L1一度是內(nèi)卷化體現(xiàn)最明顯的賽道。即便是PD-1“四小龍”已經(jīng)成功上市、納入醫(yī)保，依然擋不住其他藥企前赴后繼。2020年CDE共接受臨床試驗申請9768項，60%為抗腫瘤藥申報，其中PD-1/PD-L1最多，有133項。
CDE早早表明了對PD-1的態(tài)度——不會設(shè)定具體的PD-1/PD-L1批準(zhǔn)個數(shù)，但是會通過提高審評門檻來限制后續(xù)臨床開發(fā)者。
比如，后續(xù)的產(chǎn)品沒有出現(xiàn)療效顯著上升的情況下，原則上對同一個適應(yīng)癥不采取附條件批準(zhǔn)；臨床設(shè)計的對照標(biāo)準(zhǔn)將不再是對照化療，而是與PD-1+化療進(jìn)行對比。2021年11月19日，CDE發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，對以往審評標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步優(yōu)化及成文，進(jìn)行理性引導(dǎo)。
而對于尚處于早期階段，但有可能重演PD-1內(nèi)卷之勢的領(lǐng)域，CDE選擇主動行動，讓政策跑在企業(yè)前頭。2022年CDE發(fā)布指導(dǎo)原則60條，指導(dǎo)原則征求意見稿73條。有關(guān)新藥研發(fā)的指導(dǎo)原則發(fā)布數(shù)量發(fā)布數(shù)量超過10項，涉及雙抗、ADC、腫瘤治療性疫苗等藥物領(lǐng)域。
但人為指引的力量是有限的。指導(dǎo)原則中的觀點和建議僅代表藥品審評機構(gòu)現(xiàn)階段的考慮，對企業(yè)藥物研發(fā)不具有強制性的法律約束力。創(chuàng)新藥之所以形成新局面，更重要的原因在于，企業(yè)對同質(zhì)化競爭困局的預(yù)判。
柳鵬程說，“如果某個賽道能賺錢，但監(jiān)管端發(fā)文讓企業(yè)不要想著來賺錢，企業(yè)家大概率不一定會聽。企業(yè)家更關(guān)注市場情況。就比如國產(chǎn)PD-1，后來的新藥不一定能進(jìn)得了醫(yī)保，且定價要低于已上市PD-1最低價，還要投入大量資金建立自己的學(xué)術(shù)團(tuán)隊，進(jìn)行營銷推廣，明顯無利可圖?！苯鼉赡戢@批的五款PD-1/PD-L1正面臨著類似的困局，給還沒入場的PD-1研發(fā)企業(yè)很大警示。
“還有一種情況，企業(yè)研發(fā)不出臨床優(yōu)效的產(chǎn)品，于是就順?biāo)浦?，及時在立項時規(guī)避了某些熱門靶點?！绷i程補充道。
-03-仿制藥、特殊人群用藥，在寒風(fēng)中堅挺
據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，在新藥IND和NDA雙雙下降的時候，仿制藥則在寒風(fēng)中獨自堅挺。2022年同名同方藥、仿制藥、生物類似藥上市許可申請（以下簡稱ANDA）1722個品種（受理號2317個），同比增長29.7%。
仿制藥在2021年就表現(xiàn)出很強的增長勢頭。據(jù)CDE數(shù)據(jù)，2021年以注冊申請類別統(tǒng)計，IND同比增長55.81%；NDA同比增長20.43%；ANDA同比增長59.06%。
來源：CDE官網(wǎng)
ANDA的上漲邏輯，主要是中國實際上還很多該仿制還沒有仿制的藥。
四年前，中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院的科研團(tuán)隊曾經(jīng)做過一個研究，將美國橙皮書收載的重大疾病防治用藥、公共衛(wèi)生藥品等列出來，通過比對發(fā)現(xiàn)，中國已上市品種只有其1/3左右。甚至有一些海外的原研藥已經(jīng)過了專利期，國內(nèi)依然沒有仿制藥。沒有仿制的這部分，都是仿制藥企的增量市場。
在柳鵬程看來，集采政策也有助于仿制藥企拓展增量市場。“集采確實是壓縮了仿制藥行業(yè)的利潤，但是它壓縮的是原本競爭就比較激烈的品種?，F(xiàn)有業(yè)務(wù)被壓縮后，仿制藥企想要存活，必須求變。從仿制藥轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的成功率并不高，所以更大可能是，這些藥企仿制一些競爭不激烈的獨特品種，避開仿制藥集采政策。雖然這一類品種的市場規(guī)?？赡鼙容^小，但只要能占據(jù)一定市場份額，足夠一家藥廠生存發(fā)展。”
ANDA數(shù)量保持上漲另一個邏輯是生物類似藥崛起。原本ANDA領(lǐng)域是化學(xué)藥的主場，2020年以來赫賽汀、安維汀、美羅華等重磅生物原研藥的專利保護(hù)到期，國內(nèi)藥企紛紛布局相關(guān)藥物的研發(fā)。
于是生物類似藥密集上市，包括貝伐珠單抗、阿達(dá)木單抗、 曲妥珠單抗等多個重磅品種。生物類似藥市場規(guī)模增速呈現(xiàn)持續(xù)增長的趨勢，2020 年已經(jīng)達(dá)到 64億元，2030年有望達(dá)到590億元。
國內(nèi)的特殊人群用藥數(shù)量也遠(yuǎn)少于海外市場，但很長一段時間以來研發(fā)熱情和上市熱情并不高，需要被扶持著前進(jìn)。
2020年《藥品注冊管理辦法》發(fā)布，CDE宣布重點關(guān)注罕見病、兒童用藥領(lǐng)域。去年，2022醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整也向這部分特殊人群用藥傾斜，為患者提供用藥保障，減輕患者費用負(fù)擔(dān)。
特殊人群用藥也成為特殊審批程序最大的受惠方之一。去年納入優(yōu)先審評程序的49個品種中，兒童用藥和罕見病藥物多達(dá)20個品種。2022年納入突破性治療品種中，也不乏用于治療血友病、重癥肌無力、SMA的罕見病用藥。
CDE化藥臨床一部主審審評員鄒麗敏用生動的比喻形容過這兩個程序：突破性療法資格的藥物處在I期和II期研究，相當(dāng)于在研藥物被選入“三好學(xué)生”；優(yōu)先審評意味著高校自主招生成績好的學(xué)生能提前發(fā)放錄取通知書。
從數(shù)據(jù)來看確實有所改變，2022年獲批的新藥中，有66個兒童用藥品種通過技術(shù)審評，相較2021年的47個品種數(shù)量大幅提升；罕見病也是獲批新藥較多的治療領(lǐng)域。
柳鵬程表示，藥品福利向好發(fā)展，是一個社會更加文明的標(biāo)準(zhǔn)，也是中國社會必然的趨勢。因此保障特殊人群用藥的大方向是不可逆的。而只要扶持力度到位，會在一定程度上促進(jìn)罕見病用藥和兒童用藥市場發(fā)展，形成正向循環(huán)。
-04-2023年值得重點關(guān)注的領(lǐng)域
從政策進(jìn)展來看，關(guān)于真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請的指導(dǎo)原則尤其值得重視。真實世界研究在助力藥品加速上市，特別是兒童用藥和中藥方面，大有用武之地。相關(guān)征求意見稿在去年發(fā)布，今年年初就迎來更實質(zhì)的進(jìn)展——試行文件在2月16日正式發(fā)布。
CDE開展真實世界研究的試點在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，這里在使用國內(nèi)尚未注冊的進(jìn)口特許藥品的過程中積累了寶貴的真實世界數(shù)據(jù)。CDE將真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)過科學(xué)、嚴(yán)格的設(shè)計、采集、處理、分析和評價，轉(zhuǎn)化為真實世界證據(jù)，用于在中國注冊審批。
如今已經(jīng)有青光眼引流管、飛秒激光眼科治療系統(tǒng)、普拉替尼等9個藥品醫(yī)療器械產(chǎn)品，通過使用樂城真實世界數(shù)據(jù)輔助臨床評價獲得CDE上市批準(zhǔn)。隨著相關(guān)指導(dǎo)原則落地，更多研發(fā)需求和利益驅(qū)動，真實世界研究未來將越來越完善。
從創(chuàng)新進(jìn)展來看，安信證券梳理發(fā)現(xiàn)，自身免疫、減重、NASH、乙肝、阿爾茲海默癥、腫瘤免疫新靶點等領(lǐng)域均有望在2023年迎來重要進(jìn)展。
而在處于研發(fā)早期但備受關(guān)注的細(xì)胞治療、基因治療領(lǐng)域，柳鵬程認(rèn)為，能否迎來重要進(jìn)展，一方面看科研進(jìn)度，另一方面看市場情況。科研方面不用擔(dān)心，總歸有中國科研人員愿意投入這條技術(shù)路線。市場決定了多少和快慢的程度，如果資本熱情不高或者市場短期內(nèi)需求低，研發(fā)進(jìn)度會被拖慢。
參考資料：
2022年CDE藥審報告：7911個品種獲受理，恒瑞、正大天晴、石藥….藥智網(wǎng).2023.1.13
從CDE指導(dǎo)原則看，2022年監(jiān)管者在關(guān)注什么？研發(fā)客.2023.1.9
