當(dāng)Biotech開始被退貨

以下文章來(lái)源于:深藍(lán)觀

微信圖片_20230216145616.jpg

吳妮 | 撰文

王晨 高翼 | 編輯

最近半年,尤其是最近半個(gè)月,醫(yī)藥圈的好消息大多是國(guó)內(nèi)藥企將自己的在研藥物“l(fā)icense out”給國(guó)外藥企。不僅包括康方等biotech,還包括恒瑞、石藥等老牌傳統(tǒng)藥企。

License out的增多,不管對(duì)方是國(guó)際巨頭,還是國(guó)外中小型Biotech,不管賣的價(jià)格如何,在業(yè)內(nèi)人士來(lái)看:“是好事,意味著中國(guó)Biotech的進(jìn)步?!?/span>

與此同時(shí),這類好消息不一定都能走到最終,“逆向”的消息同時(shí)也傳來(lái)。前不久,禮來(lái)在PD-1競(jìng)爭(zhēng)格局激烈之下,退回了信達(dá)信迪利單抗的海外權(quán)益。而這一次,國(guó)內(nèi)另一家明星公司諾誠(chéng)健華的重磅藥物和國(guó)際巨頭渤健上演“分手事件”。

無(wú)論是信達(dá),還是諾誠(chéng)健華,兩家都很“機(jī)智”地把這稱之為“收回海外權(quán)益”。畢竟首付款一分不少,而海外市場(chǎng)才是星辰大海,如今又回到手里。這種資本主義巨頭在創(chuàng)新藥寒冬里免費(fèi)送溫暖的好事就這樣發(fā)生在了中國(guó)的制藥公司身上。

只是,當(dāng)時(shí)轟轟烈烈標(biāo)榜的“重磅國(guó)際化”的估值,如今是不是該計(jì)提一下減值呢?

-01-不被看好的合作,意料之中的分手

2月15日(北京時(shí)間),渤健通知諾誠(chéng)健華,為終止(to terminate for convenience)雙方就諾誠(chéng)健華的明星產(chǎn)品BTK抑制劑奧布替尼的全球開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成的合作和許可。幾個(gè)小時(shí)后,在美東時(shí)間的2月15日,渤健公布了2022年“銷售額大跌9.7%”的業(yè)績(jī)。

而一年半前,2021年的7月,渤健和諾誠(chéng)健華的這一合作一度在圈內(nèi)頗為震動(dòng)。1.25億美元首付款,最多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款,以及凈銷售額在百分之十幾范圍內(nèi)從低至高的分層特許權(quán)使用費(fèi),而且合作方是神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的一哥渤健——雙方合作的紐帶是奧布替尼潛在適應(yīng)癥多發(fā)性硬化。

這筆首付款造就了諾誠(chéng)健華的業(yè)績(jī)高光,2021年諾誠(chéng)健華營(yíng)業(yè)收入暴增至10.43億元。

作為科學(xué)家施一公創(chuàng)辦的明星公司——諾誠(chéng)健華一誕生就在聚光燈下。有知名科學(xué)家光環(huán)的加持,融資極其順利。但成也光環(huán),敗也光環(huán)。以至于當(dāng)發(fā)現(xiàn)在研藥物和創(chuàng)始人的專業(yè)領(lǐng)域不甚契合時(shí),背后對(duì)高管團(tuán)隊(duì)的質(zhì)疑聲也不絕于耳。

即使在2020年12月25日,諾誠(chéng)健華首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品(也是這次“退貨”風(fēng)波的主角奧布替尼),在國(guó)內(nèi)上市,獲批的適應(yīng)癥是兩項(xiàng)血液腫瘤時(shí),有不少觀點(diǎn)談到BTK是一個(gè)成熟的靶點(diǎn),做腫瘤藥物是“me- too”,創(chuàng)新性不足。

但當(dāng)諾誠(chéng)健華將奧布替尼的管線布局拓展至自身免疫性疾病領(lǐng)域時(shí),當(dāng)適應(yīng)癥涉及多發(fā)性硬化、免疫性血小板減少癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、視神經(jīng)脊髓炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自免性疾病,那么如果臨床數(shù)據(jù)好最終成藥,那么在適應(yīng)癥上算成為“First-in-class”,而且也有成熟且迫切的市場(chǎng)需求等在前面。當(dāng)時(shí),也有一些業(yè)內(nèi)科學(xué)家提出質(zhì)疑,雖然在機(jī)理上BTK抑制劑治療自免疾病說(shuō)的通,但“不夠強(qiáng),做不出來(lái)的可能性大?!?/span>

不過(guò),很多人沒(méi)有想到的是,自免領(lǐng)域巨頭渤健,在剛換了CEO時(shí),竟然和諾誠(chéng)健華就這款藥合作?!爱?dāng)時(shí)質(zhì)疑這家公司(諾誠(chéng)健華)的人,也閉嘴不說(shuō)什么了?!?/span>很可能,這場(chǎng)合作,渤健錢緊一點(diǎn),不那么急的話,也不會(huì)促成。

在渤健打完1.25億美金首付款,臨床試驗(yàn)進(jìn)展到二期時(shí),合作忽然終止。除了肝毒性損傷導(dǎo)致FDA終止臨床試驗(yàn)外,一些業(yè)內(nèi)人士猜測(cè),臨床數(shù)據(jù)很可能不夠好。

對(duì)于渤健來(lái)說(shuō),當(dāng)年這場(chǎng)有人評(píng)價(jià)為“病急亂投醫(yī)”的合作,包含新任CEO上任趕緊引進(jìn)項(xiàng)目的急躁,1.25億美金收不回來(lái)的首付款是代價(jià),將藥物研發(fā)領(lǐng)域九死一生的“賭場(chǎng)”性質(zhì)又演繹了一遍,但隨著業(yè)績(jī)的下跌,渤健還將在漫漫尋藥路上試運(yùn)氣。

對(duì)于諾誠(chéng)健華,找尋下一個(gè)合作者是當(dāng)務(wù)之急。但這次合作的終止,除非“隨后的臨床試驗(yàn)有非常好的數(shù)據(jù)”才能找到合作者,但這種可能性極為微小。如果沒(méi)有資金進(jìn)來(lái),很可能奧布替尼在自免領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)就此不再繼續(xù)。

對(duì)一開始融資就異常順利、且上市融資幾十億元的諾誠(chéng)健華來(lái)說(shuō),這個(gè)消息不是好消息,但也不是毀滅性的壞消息。畢竟,奧布替尼在國(guó)內(nèi)已有適應(yīng)癥上市。但如果換一家biotech,當(dāng)唯一一款產(chǎn)品在需要大量燒錢的階段時(shí),合作的被終止就等于提前死亡。

“不是所有的賭局的主角是諾誠(chéng)健華?!?/span>在無(wú)比考驗(yàn)長(zhǎng)期主義的生物制藥領(lǐng)域,比起license out剛開始,市場(chǎng)反應(yīng)的急不可待的欣喜,隨后的“被退貨”反倒更值得警惕。

而隨著中國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域持續(xù)近兩年的寒冬而言,以往,像諾誠(chéng)健華那樣有一個(gè)知名科學(xué)家發(fā)起就融資極其順利的情況,現(xiàn)在已不多見。“現(xiàn)在,頂尖有名氣的科學(xué)家只在自己專業(yè)領(lǐng)域再創(chuàng)業(yè)才有說(shuō)服力,如果只是一個(gè)名人掛名的這種公司,現(xiàn)在肯定不會(huì)再融到錢了?!?/span>一位當(dāng)初沒(méi)有選擇投資諾誠(chéng)健華的投資人評(píng)論。

-02-為什么合作終止?

合作終止消息一出,大家開始推測(cè)原因。官方公告中的“為便利而終止”,意味著被授權(quán)方無(wú)條件單方解除合同,好像什么都沒(méi)說(shuō),又好像什么都說(shuō)了,業(yè)內(nèi)解讀不一。

2022年底,由于觀察到肝損傷病例,F(xiàn)DA叫停奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥實(shí)施部份臨床,在美國(guó)進(jìn)行的II期研究將不會(huì)開展新的患者招募。肝損傷風(fēng)險(xiǎn)目前無(wú)解,在諾誠(chéng)健華之前,賽諾菲和默克的BTK抑制劑都出現(xiàn)同樣的情況。這或許是渤健”退貨“的原因之一。

BTK抑制劑雖然在幾大血液瘤里的治療都已經(jīng)很成熟了(奧布替尼2020年在中國(guó)也獲批了慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、以及復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤兩項(xiàng)適應(yīng)癥),但是渤健看上的是MS這個(gè)自生免疫癥的領(lǐng)域,這是一個(gè)很新、很有挑戰(zhàn)性的細(xì)分適應(yīng)癥。

因?yàn)樗鼘?duì)于安全性的要求是變高的,腫瘤病人只要藥物有效,對(duì)于安全性的容忍度是可以降低的,但是對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的自免病人,不可避免對(duì)安全性的要求就很高——所以不是說(shuō)腫瘤上獲批了,別的適應(yīng)癥就能獲批,相反,如果在自免的適應(yīng)癥獲批了,至少在安全性上對(duì)腫瘤來(lái)講不會(huì)是個(gè)問(wèn)題。

所以,多位投資人和業(yè)內(nèi)人士推測(cè),此次合作中止,最主要的原因多半是奧布替尼II期臨床數(shù)據(jù)不太樂(lè)觀。畢竟,此前渤健雖然在阿爾茲海默、核酸類藥物以及ALS等領(lǐng)域的研發(fā)上接連受挫,昨天剛公布業(yè)績(jī)(2022年營(yíng)收-9.7%),成績(jī)并不理想,但MS仍是渤健非常重視的領(lǐng)域,即便戰(zhàn)略調(diào)整,也不會(huì)“放棄”或者“輕視”這一領(lǐng)域。不過(guò),能不能拿出更多的資金來(lái)繼續(xù)這個(gè)帶著一定風(fēng)險(xiǎn)性的項(xiàng)目,也需要去抉擇。

諾誠(chéng)健華對(duì)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)有自己的解釋。

諾誠(chéng)健華稱,多發(fā)性硬化患者對(duì)肝臟的毒性非常敏感,目前已獲批26個(gè)治療MS的藥物中有24款藥物都有肝功能相關(guān)的問(wèn)題。奧布替尼的不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝酶增加,發(fā)生肝酶增加的時(shí)間主要在前兩個(gè)月,兩個(gè)月之后出現(xiàn)肝酶增加的患者沒(méi)有增加。諾誠(chéng)健華認(rèn)為,肝酶增加是reversible(可逆的),患者早期只要通過(guò)肝酶檢測(cè)就能夠prevent(預(yù)防),受影響的患者很少。

至于臨床數(shù)據(jù),按照GCP要求還不能分享。能夠知道的是,在FDA叫停前,奧布替尼的II期實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成80%,受此影響的患者很少。諾誠(chéng)健華重新接手后,決定不再繼續(xù)入組,計(jì)劃在今年二季度完成24周的interim的數(shù)據(jù)分析,然后揭盲、公布數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)情況決定了諾誠(chéng)健華下一步的決定,如果數(shù)據(jù)比較好,諾誠(chéng)健華會(huì)積極推進(jìn)III期實(shí)驗(yàn)。

在臨床進(jìn)行的過(guò)程中,諾誠(chéng)健華會(huì)繼續(xù)在國(guó)際市場(chǎng)尋找商業(yè)化合作伙伴。

-03-震動(dòng)的后續(xù)

終止授權(quán)已經(jīng)很常見,但此事一出還是讓人頗為震動(dòng)。因?yàn)閵W布替尼之于諾誠(chéng)健華的重要性,遠(yuǎn)超其他。

自2021年底被納入國(guó)家醫(yī)保目錄,奧布替尼銷售額持續(xù)快速增長(zhǎng),占據(jù)諾誠(chéng)健華營(yíng)收的90%以上。2022年第三季度,諾誠(chéng)健華營(yíng)收1.9億元,其中奧布替尼銷售額為 1.83億元。2022年1-9月諾誠(chéng)健華營(yíng)收4.4億元,奧布替尼銷售額為4.00億元。

奧布替尼的銷售額雖然足夠支撐諾誠(chéng)健華的運(yùn)營(yíng),但放在整個(gè)BTK抑制劑賽道微不足道。強(qiáng)生/艾伯維的一代BTK抑制劑伊布替尼已突破百億美元銷量,占據(jù)著全球大部分BTK抑制劑市場(chǎng)份額。

微信圖片_20230216145623.png

來(lái)源:醫(yī)藥筆記

二代BTK抑制劑中,還有阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼等強(qiáng)勁對(duì)手,都覆蓋了MCL、CLL/SLL等大適應(yīng)癥。此外,羅氏、諾華、賽諾菲、默沙東等MNC的BTK分子已經(jīng)進(jìn)入三期臨床,覆蓋共價(jià)以及非共價(jià)BTK抑制劑。

可以說(shuō),BTK領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)格局已經(jīng)被全球最頂級(jí)的TOP藥企瓜分完畢,程度可以用激烈來(lái)形容。對(duì)于一家剛起步的中國(guó)biotech來(lái)講,以一己之力和這些公司抗衡幾乎是螳臂當(dāng)車。所以,另辟蹊徑成了諾誠(chéng)健華值得下賭注的出路。

微信圖片_20230216145627.png

資金是最不用愁的。諾誠(chéng)健華從建立開始就不缺融資,上市后更是如此。

雖然2022年諾誠(chéng)健華續(xù)虧9.1億,但去年科創(chuàng)板上市后募資29.2億。根據(jù)2022年三季報(bào),諾誠(chéng)健華貨幣資金約有86.68億元,現(xiàn)金流相對(duì)充沛。

該愁的是臨床數(shù)據(jù)。除了奧布替尼,另一款商業(yè)化產(chǎn)品Tafasitamab目前僅獲批在海南博鰲作為臨床急需進(jìn)口藥品使用。其他在研產(chǎn)品中最快的ICP-192和ICP-723處于臨床II期,預(yù)計(jì)2024-2025年才能上市。如果奧布替尼錯(cuò)過(guò)200多億美元的MS市場(chǎng),諾誠(chéng)健華的預(yù)期或?qū)⑹ブ巍?/span>因此,這場(chǎng)分手會(huì)讓諾誠(chéng)健華少一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn),但不會(huì)就此消亡。

而如今的市場(chǎng)不會(huì)再有下一個(gè)諾誠(chéng)健華。

一位投資人談到,“創(chuàng)始人是一個(gè)技術(shù)派,跟BTK靶點(diǎn)這個(gè)領(lǐng)域,幾乎是沒(méi)有太多的關(guān)系。作用大多是名氣加持,此外在臨床試驗(yàn)上有推進(jìn)作用。以往,這種創(chuàng)始人融資是順利的?!?/span>

他的后半句是,下一步,這樣的公司不會(huì)再出現(xiàn)。

一位研究美國(guó)生物制藥的人士分析,在比較成熟的美國(guó)市場(chǎng),投資人會(huì)有專業(yè)上的獨(dú)立判斷,不會(huì)被所謂的光環(huán)影響。而且,業(yè)內(nèi)在操作上都有共識(shí),Biotech都得靠時(shí)間慢慢積累,資金可以加快進(jìn)度,但時(shí)間肯定是需要的?!案吲e高打的公司,肯定不可能批量制造奇跡”一款藥物開發(fā)動(dòng)10-20年的技術(shù)積累是常態(tài),以互聯(lián)網(wǎng)投資的方式做藥肯定是找死。”

當(dāng)業(yè)績(jī)下滑的巨頭,帶著病急亂投醫(yī)的心情找的“l(fā)icense out”,和“試一下也沒(méi)什么”的賭一下的公司,分手是必然的結(jié)果。

而下一步,中國(guó)biotech的這種“重磅國(guó)際合作”或許不會(huì)再是國(guó)際化、研發(fā)/出海實(shí)力的代名詞。中國(guó)的Biotech也需要新的東西來(lái)證明自己,比如,對(duì)標(biāo)全球更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù);再比如,銷售額。