以下文章來源于：氨基觀察，文／蔡九
說起全球生物制藥歷史，HER2靶點絕對是繞不開的話題。
作為腫瘤治療進(jìn)入大分子時代的標(biāo)志靶點之一，HER2創(chuàng)造了驚人的財富。
2019年，羅氏三駕馬車曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗的巔峰時期，創(chuàng)造了109億瑞士法郎的驚人收入，占羅氏制藥業(yè)務(wù)總收入的比重達(dá)20%以上。
至今，HER2靶點仍是藥企攻堅的核心靶點。HER2靶點之所以重磅炸彈頻出，核心原因在于兩點：大癌種和理想的成藥靶點。
尤其是可成藥靶點，可遇不可求。單就這兩點來看，在經(jīng)過多年長跑后，Claudin18.2靶點似乎已經(jīng)有了HER2靶點當(dāng)年的模樣。
/ 01 /
大癌種+理想的成藥靶點
Claudin18.2靶點也有重磅靶點潛質(zhì)。
首先來看靶點是否理想。
一個靶點要想成為被“導(dǎo)彈”攻擊的對象，需要滿足的條件不少。最基礎(chǔ)的一點就是，容易成藥靶點最好在惡性組織中高表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)或盡量低表達(dá)，這才能讓“導(dǎo)彈”在轟炸的同時不傷及無辜。
正常情況下，Claudin18.2僅在胃黏膜分化的上皮細(xì)胞表面表達(dá)。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白遭到破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來。
更難能可貴的是，表達(dá)Claudin18.2蛋白的癌癥患者即便到了后期轉(zhuǎn)移階段，其他部位的腫瘤細(xì)胞依然會高表達(dá)Claudin18.2蛋白。
這意味著，Claudin18.2蛋白能夠成為被精準(zhǔn)打擊的對象，且潛在副作用安全可控。
去年11月，安斯泰來宣布Claudin18.2抗體IMAB362(zolbetuximab)，聯(lián)合化療治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功，徹底打消了市場關(guān)于該靶點可成藥性的疑慮。
再來看潛在人群。
HER2靶點的核心戰(zhàn)場在乳腺癌，Claudin18.2的主要患者群體則是胃癌。
研究顯示，70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中，Claudin18.2表達(dá)呈陽性。也就是說，大部分胃癌和胰腺癌的腫瘤細(xì)胞表面，都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。
雖然胰腺癌是小癌腫，但胃癌是大癌種，發(fā)病率位居全球第五。
就國內(nèi)來說，胃癌的發(fā)病人群要超過乳腺癌。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，胃癌是我國第三大癌種，年新發(fā)病人數(shù)約39.7萬；乳腺癌則是第五大癌種，年發(fā)病人數(shù)約為30.6萬。
綜合來看，Claudin18.2不僅覆蓋胃癌這一大癌種，可成藥性也已被驗證。唯一的問題在于，它的抗腫瘤活性如何。
/ 02 /
胃癌抗腫瘤活性，接近HER2
在如今新藥研發(fā)的戰(zhàn)場上，靶點驗證只是第一步，能不能做出更好的效果才是關(guān)鍵。
根據(jù)安斯泰來披露的臨床數(shù)據(jù)，Claudin18.2靶點的抗腫瘤活性有些差強人意。今年1月份，安斯泰來在2023年ASCO GI會議上，公布了IMAB362臨床的具體數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示，zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了24.9%。
具體來看，治療組的中位PFS為10.61個月，安慰劑組為8.67個月，延長1.94個月；治療組中位OS為18.23個月，安慰劑組中位OS為15.54個月 ，延長2.69個月。
之所以說差強人意，原因在于對比早期數(shù)據(jù)，zolbetuximab出現(xiàn)了一定滑坡。
根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)來看，針對Claudin 18.2表達(dá)比例≥70%的患者，IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著：
實驗組的中位無進(jìn)展生存期為9個月，中位總生存期為16.5個月；對照組的中位無進(jìn)展生存期為5.7個月，中位總生存期為8.9個月。
不過，即便如此，關(guān)于Claudin18.2靶點的未來，依然不用過于悲觀。至少，其與HER2靶點在胃癌領(lǐng)域的數(shù)據(jù)接近，甚至有可能更好。
赫賽汀是第一個被批準(zhǔn)用作HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ癌癥的單克隆抗體療法，其降低的死亡風(fēng)險率為23%，中位總生存期為13.5個月對11.0個月，對比安慰劑組延長了患者2.5個月的生存期。
數(shù)據(jù)顯示，一年隨訪后，化療+赫賽汀組中位總生存期為13.1個月，單獨化療組為11.7個月。赫賽汀的總生存期有所下滑，zolbetuximab后期隨訪數(shù)據(jù)還是一個未知數(shù)。
至少，當(dāng)前接近HER2靶點在胃癌領(lǐng)域的抗腫瘤活性，已經(jīng)讓Claudin18.2的未來愈發(fā)光明起來。
/ 03 /
未來屬于實力選手
Claudin18.2在胃癌領(lǐng)域的潛力，或許是無限的。
核心原因在于，雖然率先撞線，但zolbetuximab存在一定缺陷。一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的，是高效的結(jié)合腫瘤細(xì)胞和招募效應(yīng)細(xì)胞的能力。
Zolbetuximab的缺陷正在于，其分子的親合力較弱，導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限。也因此，其只能將自己的“作戰(zhàn)”范圍局限于Claudin18.2高表達(dá)（≥ 75%）患者。
而即便是針對高表達(dá)患者，也不意味著zolbetuximab的治療效果就是上限；并且，針對低表達(dá)患者，其它選手的機會更大。
在所有實體瘤中，Claudin18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達(dá)患者占比更是僅有20%左右。
臨床表現(xiàn)拉胯的FIC，意味著后來者或許能夠相對輕松做成me better，從而擁有更大的機會。僅在單抗領(lǐng)域，超越者或許已經(jīng)出現(xiàn)，創(chuàng)勝集團的TST001就在緊緊追趕IMAB362。
得益于更好的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，TST001的ADCC活性優(yōu)于IMAB362，也具備覆蓋Claudin18.2中表達(dá)患者的可能。
單抗之外，雙抗、ADC、CAR-T療法也在蓄勢待發(fā)。當(dāng)然，哪個技術(shù)路線能夠脫穎而出，還沒有答案。
眼下，不少企業(yè)在廣撒網(wǎng)式布局，最為典型的是信達(dá)生物，圍繞Claudin18.2抗體，其布局了單抗、ADC、CAR-T、CD3雙抗的全面組合。
哪一種技術(shù)路線更優(yōu)，誰又能脫穎而出？期待國內(nèi)藥企早日告訴我們答案。
