以下文章來源于：氨基觀察，文／方濤之、武月
水稻除了用來吃，還能做什么？對于這個問題，答案很多。不過，氨基君今天要說的，是水稻生產(chǎn)藥物的作用。
沒錯，水稻不僅能來吃，還能用來制備多種藥物，比如人血清白蛋白。
人血清白蛋白是血漿中最豐富的一種蛋白質(zhì)，能夠挽救一些休克、大出血、手術(shù)性失血等重癥病人的生命，甚至治療新冠。
在我國人血球蛋白用量非常之大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2021 年中國人血清白蛋白批簽發(fā)量約為645.2噸。但這一藥物十分依賴進(jìn)口，2021年進(jìn)口人血清白蛋白占比約為60%。
原因在于，目前所有在售人血清白蛋白的來源均為血漿。僅靠捐獻(xiàn)的血漿，并不能滿足國內(nèi)龐大的需求，科學(xué)家們只能想方設(shè)法通過基因工程的方法大規(guī)模生產(chǎn)人血清白蛋白。
只不過，歷經(jīng)幾十年的努力都未成功。這一次，正在沖擊科創(chuàng)板IPO的禾元生物，讓重組人血清白蛋白再次進(jìn)入人們視線。
其核心產(chǎn)品植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA），是從水稻中提取出重組人血清白蛋白，目前已完成二期臨床試驗。
這是一條沒人走過的路，禾元生物會成功嗎？
/ 01 /
腦洞大開的技術(shù)
基因工程、重組蛋白，大家都不陌生。20世紀(jì)，基因工程技術(shù)的發(fā)展開啟了重組蛋白藥物光輝璀璨的篇章。
1982年第一個重組蛋白類藥物——重組人胰島素上市，隨后又有重組人生長激素及各種重組人細(xì)胞因子類等重要藥物相繼上市，這些重組蛋白藥物的研發(fā)上市推動了生物藥高速發(fā)展。
但它們都是利用基因工程技術(shù)，改造“工程菌”或“工程細(xì)胞”得來的，“稻米造血”，對于很多人來說，至今聽起來都很是不可思議。
不過，這并非新鮮事物?；蛘哒f，植物合成生物學(xué)并不是新技術(shù)，其已經(jīng)有幾十年的歷史。
1983年，世界上第一例轉(zhuǎn)基因植物——含有抗生素藥類抗體的煙草在美國成功培植。
人血清白蛋白基因進(jìn)入的第一種植物也是煙草，但表達(dá)效率太低；之后又在馬鈴薯等植物中獲得表達(dá)，受限于表達(dá)效率偏低、重組蛋白結(jié)構(gòu)不正確等問題，效果同樣不理想。
早在 1981 年，科學(xué)家就成功在大腸桿菌中表達(dá)出重組人白蛋白，但遺憾的是由于缺乏正確折疊和翻譯后的修飾加工，這個重組白蛋白并沒有生物功能。
也就是說，重組人白蛋白必須經(jīng)過正確的折疊、組裝和翻譯后修飾才能具備其特定的結(jié)構(gòu)和功能。因此，其中的關(guān)鍵就在于選擇一個合適的表達(dá)系統(tǒng)。
科學(xué)家努力到現(xiàn)在，開發(fā)了原核表達(dá)系統(tǒng)、酵母表達(dá)系統(tǒng)、轉(zhuǎn)基因動物表達(dá)系統(tǒng)、轉(zhuǎn)基因植物表達(dá)系統(tǒng)來生產(chǎn)重組人血清白蛋白。
植物表達(dá)不理想，走細(xì)胞、酵母等“常規(guī)”技術(shù)路線的重組人血清白蛋白，經(jīng)歷更為曲折。2007年，日本田邊三菱制藥研發(fā)的重組人血清白蛋白成功獲批上市。遺憾的是，這款藥物并沒能改變?nèi)搜灏椎鞍椎南∪眴栴}，因為其臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌造假，上市兩年后就遭遇撤市。
好在，這條路上仍然有藥企堅持。
國內(nèi)，進(jìn)度最快的重組人血清白蛋白玩家是禾元生物。目前其重組人血清白蛋白已進(jìn)入三期臨床。值得注意的是，與大部分的重組蛋白靠酵母產(chǎn)生不同，禾元生物的重組人血清白蛋白，是利用水稻產(chǎn)生。
為了人血清白蛋白更適合在水稻種子中合成，禾元生物對人血清白蛋白基因進(jìn)行了改造和優(yōu)化，同時將其與水稻種子特異啟動子組成新的基因，利用農(nóng)桿菌將新基因轉(zhuǎn)入水稻基因組中，獲得轉(zhuǎn)基因水稻植株。
由于采用了水稻種子特異元件，它可指導(dǎo)人血清白蛋白基因只在稻谷中合成。有了植株，下一步就是規(guī)模化種植水稻，然后提取、純化人血清白蛋白。
也就是說，禾元生物用水稻種子作為生物反應(yīng)器，在水稻種子中特異性表達(dá)各種重組蛋白質(zhì)和小分子多肽，并將其定向儲存在蛋白體中，避免目標(biāo)重組蛋白受細(xì)胞質(zhì)蛋白酶攻擊而降解，最終獲得高表達(dá)的重組蛋白。
雖然在國內(nèi)禾元生物的重組人血清白蛋白進(jìn)度領(lǐng)先，但在海外，這一產(chǎn)品的發(fā)展并不順利。
/ 02 /
潛力巨大的技術(shù)
2020年，禾元生物創(chuàng)始人楊代常的老東家Ventria Bioscience，一紙訴狀將禾元生物告到了美國國際貿(mào)易委員會（ITC），起訴禾元生物侵犯了自己的重組人血清白蛋白專利。
歷時兩年，2022年9月，ITC作出調(diào)查終裁，確認(rèn)禾元生物侵權(quán)Ventria專利，已將禾元生物的侵權(quán)產(chǎn)品排除美國市場。
不過，ITC也給禾元生物留了一條生路，即禾元生物重組人血清白蛋白產(chǎn)品中的聚合體含量高于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品，不涉及侵權(quán)。
事情并未就此平息。Ventria Bioscience再次對這一結(jié)果提出了申訴。不管這場專利戰(zhàn)爭的最終結(jié)果如何，陷入專利之爭，對未來禾元生物的出海之路絕對不是一個好消息。
好在，禾元生物的植物源重組技術(shù)的想象空間不僅限于這一個產(chǎn)品。
圍繞著植物技術(shù)，禾元生物建立了水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器高效重組蛋白表達(dá)平臺（OryzHiExp）和下游技術(shù)重組蛋白純化技術(shù)平臺（OryzPur）。
前者的作用是，可以特異性表達(dá)各種重組蛋白質(zhì)、多肽；后者的作用在于，對得到的重組蛋白進(jìn)行蛋白提取和目標(biāo)蛋白純化，最終得到想要的產(chǎn)品。
基于這一技術(shù)平臺，除了重組人血清白蛋白，禾元生物的管線中還布局了多款植物源產(chǎn)品，其中重組人乳鐵蛋白溶菌酶口服液HY1002，植物源注射用α1-抗胰蛋白酶HY1003兩款產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床。
與當(dāng)下的藥物相比，植物分子藥物有著不少好處，比如可規(guī)?；a(chǎn)、成本低、安全性更好。正如前文所說，轉(zhuǎn)基因植物很早就被用來開展農(nóng)業(yè)新品種培育和重組蛋白表達(dá)研究。它最大的優(yōu)勢就是不需要大量昂貴的培養(yǎng)基，只需要足夠陽光，就能利用光合作用生產(chǎn)出大量的重組蛋白。
拿禾元生物的拳頭產(chǎn)品，重組人血清白蛋白來說。
目前，市面上的人血白蛋白的價格并不便宜，即便在集采后，人血清白蛋白價格仍維持在300-600元/10克。而如果植物源重組人血清白蛋白能夠成功，事情就不一樣了。
按照禾元生物的說法，公司可以實現(xiàn)1公斤稻米產(chǎn)出約10克血清白蛋白，實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)后，重組人血清白蛋白的生產(chǎn)成本將會遠(yuǎn)低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。
在安全性上，重組人血清白蛋白也更具優(yōu)勢。人類血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等傳染性疾病的潛在風(fēng)險，且即使經(jīng)過純化工藝也難以保證不會將病毒帶入產(chǎn)品中，而來源于植物的重組人血清蛋白則沒有這一重顧慮。
根據(jù)禾元生物招股書，2020年，國內(nèi)人血清白蛋白治療藥物市場規(guī)模達(dá)到258億元，十年后，這一市場預(yù)計將會增長至570億元。
并且，由于專利及技術(shù)壁壘，全球涉足重組人血清白蛋白賽道的企業(yè)都較少。禾元生物之外，僅有兩個國內(nèi)玩家的產(chǎn)品處于臨床階段，國內(nèi)上海安睿特重組人白蛋白注射液已完成二期臨床，深圳普羅吉重組人血清白蛋白注射液處于臨床一期。
看起來這是一片足夠?qū)拸V的藍(lán)海，如果禾元生物的重組人血清白蛋白注射液真的能成功獲批上市，那么，憑借著低價、安全的優(yōu)勢，其必然有機(jī)會從如今的人血清白蛋白市場中分一杯羹。
不僅潛在市場可觀，禾元生物的估值增長也頗為可觀。此次科創(chuàng)板IPO，計劃發(fā)行公司擬發(fā)行8945.14萬股，擬募集資金35.02億元。按此計算，發(fā)行后估值達(dá)140億元。而2022年9月，禾元生物完成新一輪5.56億元增資，投后估值51.57億元。不到兩年時間，估值增長171%。
但理想很豐滿現(xiàn)實很骨感，與機(jī)會同在的是挑戰(zhàn)。
/ 03 /
一條沒人走過的路
植物分子醫(yī)藥技術(shù)研究發(fā)展近30多年，由于其存在表達(dá)量低、純化工藝復(fù)雜、規(guī)模化困難等問題，植物分子醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化一直發(fā)展緩慢。迄今為止，還未有植物源的重組血清白蛋白成功獲批上市過。
說白了，植物分子藥物究竟能不能打，誰也不清楚。因為禾元生物走的路，是一條沒有人走過的路。
事實上，創(chuàng)業(yè)之初，創(chuàng)始人楊代常也曾因為純化水平和研究方向受質(zhì)疑，在做輔料還是做注射間搖擺。最后公司決定，通過輔料產(chǎn)品獲取營收的同時，瞄準(zhǔn)難度更大的藥用注射級別。
2021年，禾元生物重組人血清白蛋白（藥用輔料級別、培養(yǎng)基級別等產(chǎn)品）收入1711萬元。不過，這對于其研發(fā)投入來說，杯水車薪。2021年禾元生物研發(fā)投入為7521萬元。
比起研發(fā)投入，市場更大的擔(dān)憂或許在于，這條沒有人走過的路，真得能走得通嗎？
以純化工藝來說，根據(jù)招股書，注射級別重組人白蛋白純度要在99.9999%以上，且要求宿主細(xì)胞雜質(zhì)安全性好。這也是輔料級別和臨床注射級別的重組人白蛋白的主要區(qū)。輔料級不需要像注射級一樣達(dá)到99.9999%的純度。
這是由于人白蛋白的臨床使用劑量比較大，對于人體的免疫系統(tǒng)來說，毫克或微克級生物源雜質(zhì)可能就是致命的。可能你會想，不斷純化總能達(dá)到純度要求。
但這里還需要考慮成本的問題。如果重組人白蛋白的成本超過了人血白蛋白，又何談成本優(yōu)勢。如何以低成本獲得高質(zhì)量的重組人白蛋白是開發(fā)該產(chǎn)品的核心問題之一。
再比如規(guī)?；瘑栴}，從海外發(fā)展經(jīng)驗來看，盡管研究人員和企業(yè)努力在傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因食品/飼料和植物合成生物之間劃出界限，但后者仍被卷入了食品工業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、環(huán)保組織、媒體、政治家和公眾之間不斷升級的沖突之中。
也有不少企業(yè)成了沖突的犧牲品，比如SemBioSys Genetics，它的生物仿制胰島素已處于 I/II 期臨床試驗。孟山都、拜耳、陶氏、先正達(dá)紛紛退出。
直到今天，研究人員和企業(yè)一直渴望促進(jìn)植物的經(jīng)濟(jì)效益，尋求環(huán)境，經(jīng)濟(jì)和技術(shù)之間平衡措施。
當(dāng)然，挫折和風(fēng)險是新藥研發(fā)路上的?？?。這并不會改變新藥向前的趨勢，就像基因工程極大推動生物藥的發(fā)展，回過頭去看，開創(chuàng)性的研究是技術(shù)觸發(fā)點(diǎn)，導(dǎo)致了科學(xué)研究的爆炸式增長。
而今天，越來越多尖端的生物技術(shù)平臺技術(shù)正在成熟。細(xì)胞和基因治療、mRNA、蛋白質(zhì)降解物、多特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物正在從不確定的領(lǐng)域跨越到接近確定的治療領(lǐng)域。
這一次新冠疫情，加速了mRNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化落地。新冠疫苗的成功，讓全球mRNA選手都對該技術(shù)的未來信心倍增。
這再次告訴我們，任何科學(xué)進(jìn)步取得重大飛躍背后，都有著一個鮮為人知的真理：開創(chuàng)性的科學(xué)看起來是行不通的，直到它最終被實現(xiàn)。
那么，禾元生物的植物源重組人血清白蛋白，會創(chuàng)造新的歷史飛躍還是落入歷史塵埃？
無論如何，我們都期待著人血白蛋白不再短缺的那一天。
