百億BTK抑制劑市場紛爭,可能的三種結果

以下文章來源于:氨基觀察,文/方濤之

未來幾年,BTK抑制劑市場注定風起云涌。


1月27日,禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準上市,用于三線及以上治療(包括接受其他BTK抑制劑的治療)成人復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤。


作為首個獲批上市的第三代BTK抑制劑,Pirtobrutinib具有克服BTK抑制劑耐藥性的潛力。而這恰恰是第一二代BTK抑制劑的短板所在。


正因此,Pirtobrutinib的問世讓BTK抑制劑的競爭格局,變得更加復雜。一面是,包括澤布替尼、阿卡替尼在內(nèi)的第二代BTK抑制劑,在與第一代BTK抑制劑伊布替尼的競爭中,還未完全站穩(wěn)腳跟;另一面是,第三代BTK抑制劑已經(jīng)登臺,并呈現(xiàn)咄咄逼人之勢。


BTK抑制劑的江湖秩序重排幾乎成了必然事件。有價值的藥物最終都會得到市場認可。三代BTK抑制劑你爭我奪,未來BTK抑制劑的江湖秩序?qū)⑷绾窝葑儯?/span>無外乎以下三種情況。


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結局一:三代BTK抑制劑差異競爭


自2001年第一款激酶藥格列衛(wèi)上市至今的20多年里,約80款激酶抑制劑陸續(xù)獲批,但還沒有哪個達到伊布替尼的暢銷程度。


2021年,BTK抑制劑市場規(guī)模接近110億美元,伊布替尼銷售額高達97.8億美元,獨領風騷。只不過,新的風暴早已醞釀多時。


這一次,隨著禮來的入場,BTK抑制劑爭奪戰(zhàn)的結局很可能是三足鼎立。這不無可能。


核心在于,即便伊布替尼如此暢銷,仍有其軟肋,那就是安全問題。


伊布替尼選擇性較差,除了抑制BTK,還會抑制EGFR、TEC等多個靶點,從而出現(xiàn)脫靶效應。這導致伊布替尼存在著皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等副作用。


這為第二代BTK抑制劑創(chuàng)造了逆襲的機會。第二代BTK抑制劑提高了選擇性,減輕了藥物的脫靶效應,因而藥物的不良反應比第一代BTK抑制劑更小。


目前,已有四款第二代BTK抑制劑獲批上市,分別為阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、小野制藥/吉利德的替拉魯替尼、諾誠健華的奧布替尼。


這些產(chǎn)品的問世,也讓伊布替尼的市場份額遭受到了擠壓。根據(jù)強生2022年財報,強生負責的美國以外全球市場,伊布替尼2022年銷售額為37.84億美元,同比下降13.4%。


與此同時,第二代BTK抑制劑的銷售額仍在持續(xù)增長中。2022年三季度,澤布替尼銷售額同比增加136%,阿卡替尼銷售額同比增長5%。


但更強的第二代BTK抑制劑也有缺陷,即耐藥性問題。一、二代BTK抑制劑均主要與BTK活性位點的C481殘基形成共價鍵產(chǎn)生酶抑制作用,然而C481S很容易產(chǎn)生耐藥突變。


這也是第三代BTK抑制劑的機會所在。第三代BTK抑制劑以非共價結合BTK,不與C481位點結合,耐藥性問題有望得到解決。簡單來說,通過不斷迭代,三代BTK抑制劑一代更比一代強。


即便如此,二三代BTK抑制劑要想完全取代伊布替尼也絕非易事。原因在于,伊布替尼擁有先發(fā)優(yōu)勢。


在創(chuàng)新藥的競賽中,先發(fā)優(yōu)勢至關重要。早在2013年,伊布替尼作為首個BTK抑制劑便獲批上市。上市后,伊布替尼一直在拓寬自己的適應癥護城河。目前,伊布替尼已獲批適應癥包括套細胞淋巴癌、慢性淋巴細胞白血病、小細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等多種疾病。


可以說,幾乎在市場上還沒有競爭對手的時候,伊布替尼就把最主要的適應癥開發(fā)完了。后來者若想占領伊布替尼的領地,必須要和它進行頭對頭臨床試驗。而這費時費力費錢,并非易事。截至目前,在與伊布替尼的正面戰(zhàn)斗中,僅有澤布替尼成功。


基于此,BTK抑制劑未來的市場格局很可能是,三代BTK抑制劑同臺競技,三足鼎立。


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結局二:禮來BTK抑制劑一家獨大


當然,如果禮來的Pirtobrutinib足夠強悍,由禮來一家獨霸BTK抑制劑江湖也是一種可能。


根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù),無論是從安全性還是耐藥性來看,禮來都是BTK抑制劑江湖中最具潛力的一位選手。


首先,在安全性方面,Pirtobrutinib表現(xiàn)得更好。


Pirtobrutinib對BTK具有高選擇性,比其他BTK抑制劑高300倍左右。高選擇性降低了藥物脫靶問題出現(xiàn)的概率,使得Pirtobrutinib具有更好的安全性。


在臨床試驗中,Pirtobrutinib最常報告的不良事件為疲勞、腹瀉、中性粒細胞減少。此外與BTK抑制劑相關的不良事件發(fā)生率較低,1%的患者因為藥物相關不良事件而永久性停藥。


其次,Pirtobrutinib也展示出克服耐藥性的潛力。


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在名為BRUIN的臨床1/2期試驗中,Pirtobrutinib對于120位成人復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤(MCL)患者進行治療,這些患者接受中位三線治療,所有患者都曾接受BTK共價抑制劑的治療。


結果顯示,這些患者的客觀緩解率為50%,分別有13%與38%的患者達成完全與部分緩解,患者的中位持續(xù)緩解時間為8.3個月。不難看到,即便是對于那些已經(jīng)接受過BTK治療并且產(chǎn)生耐藥性的患者,Pirtobrutinib仍然有效。


也正是基于這一臨床數(shù)據(jù),1月27日,F(xiàn)DA加速批準禮來的Pirtobrutinib上市,用于治療三線及以上MCL。


目前,Pirtobrutinib獲批的還是后線療法,如果未來在前線療法的布局上,Pirtobrutinib也能證明比自己一二代BTK抑制劑更有效,那么Pirtobrutinib將徹底改寫B(tài)TK抑制劑市場格局。


為了證明自己,Pirtobrutinib正在進行頭對頭臨床試驗。在名為BRUIN MCL-321的臨床試驗中,Pirtobrutinib選擇以一敵三,頭對頭正面PK三款已上市的BTK抑制劑伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼。


如果這一臨床試驗成功,Pirtobrutinib將成為最強選手,獨霸BTK抑制劑市場。


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結局三:禮來失敗,成功屬于少數(shù)人


上述兩種結局,都是樂觀的情況。


還有一種相對悲觀的結局是,禮來的Pirtobrutinib未能擊敗現(xiàn)有BTK抑制劑,第三代BTK抑制劑的未競事業(yè)交到其他選手手中。當然,最終的成功也只屬于極少數(shù)人。


即便出現(xiàn)這樣的結果也不必太過意外,因為在生物制藥領域,九死一生才是常態(tài)。更何況,Pirtobrutinib還未獲得完全獲批。


Pirtobrutinib的上市批準是基于臨床1/2期數(shù)據(jù)加速審批而來。這意味著Pirtobrutinib的效果還沒有得到充分的證實,后續(xù)還需要完成臨床試驗,Pirtobrutinib才能獲得完全上市。


而前期通過加速審批上市,后續(xù)臨床試驗結果不如人意的例子也并不少見,所以我們不得不在期待的同時,保留幾分警惕。


并且,Pirtobrutinib頭對頭三款BTK抑制劑能否成功也是一大未知數(shù)。


雖然第二三代BTK抑制劑紛紛標榜自己比一代有更強的效果,但真正在頭對頭臨床試驗中,獲得驗證的并不多。比如,阿卡替尼與伊布替尼的較量中,便以失敗告終。如今,Pirtobrutinib以一敵三,難度自然也更大。


如果Pirtobrutinib都以失敗告終,其他第三代BTK抑制劑想要成功或許就更難了。畢竟,從已公布的臨床數(shù)據(jù)來看,Pirtobrutinib在第三代BTK抑制劑中最具潛力的選手。


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目前,第三代BTK抑制劑的潛在選手包括默沙東、羅氏等。其中,羅氏的Fenebrutinib 已停止用于B細胞惡性腫瘤的研發(fā)。


默沙東的nemtabrutinib激酶抑制譜更廣泛,選擇性不如Pirtobrutinib高,所以在臨床研究觀察到更多疲勞、便秘,甚至是味覺障礙、感染等副作用。


當然,即便最終Pirtobrutinib不能證明自己是最強選手,其獲批上市本身就為第三代BTK抑制劑的研發(fā)添了一把火。


目前已經(jīng)有不少藥企,涌入第三代BTK抑制劑的研發(fā)。國內(nèi)方面,和黃醫(yī)藥的HMPL-760、中國抗體/信諾維的SN1011,云頂新耀的EVER001、海博為藥業(yè)的HBW-3210均處于臨床階段。


Pirtobrutinib的獲批上市后,一旦銷售亮眼,未來還將會有更多的藥企被吸引至此,角逐這一百億美金市場。


只不過,任何事物的發(fā)展不能脫離客觀規(guī)律。九死一生,才是常態(tài)。


盡管大部分選手都難逃“炮灰”的命運,但通過在失敗的基礎上不斷復盤,終有選手能夠獲得最終勝利,帶來更具希望的三代BTK抑制劑,為患者提供更好的治療選擇。


這就是創(chuàng)新藥的世界,殘酷卻又如此美麗。