以下文章來源于：醫(yī)藥魔方
2016年啟動的新一輪藥政改革吹響了中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“由仿到創(chuàng)”升級的沖鋒號角，也掀起了創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的第一波浪潮，大量的資本和人才被吸引涌入這個新興的創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)，通過license in、fast follow、me too/better等性價比相對較高的研發(fā)模式為整個行業(yè)帶來了充足的創(chuàng)新藥項目，明顯改善了中國民眾的創(chuàng)新藥可及性。
經(jīng)過大約5年的快速成長，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在2021年初來到了新的節(jié)點。愈發(fā)激烈的項目同質(zhì)化內(nèi)卷競爭讓更多人開始反思過去幾年的發(fā)展模式，醫(yī)藥二級市場Biotech新股的連續(xù)破發(fā)給過去的模式按下了暫停鍵。2021年6月CDE發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》文件也被視為產(chǎn)業(yè)發(fā)展節(jié)奏轉(zhuǎn)變的指揮棒，帶動中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入了第二波浪潮。
2022年的一級市場創(chuàng)新藥項目融資金額的整體規(guī)模只有2021年的一半，二級市場醫(yī)藥板塊的投資熱情也未恢復(fù)。不過對于整個行業(yè)來講，這或許也是下一波創(chuàng)新藥浪潮到來之前最好的內(nèi)功修煉時間。
全球創(chuàng)新藥項目投融資概況（截至2022年11月30日，來源：醫(yī)藥魔方PharmaInvest）
同時，也有越來越多積極的事情正在發(fā)生，向我們傳遞著行業(yè)回暖的信號。1月5日，創(chuàng)新藥公司君圣泰宣布完成1.07億美元的C輪和C+輪融資，這是近兩年來比較罕見的高額融資。君圣泰這輪融資的領(lǐng)投機(jī)構(gòu)是國家開發(fā)銀行全資子公司國開金融和廣東國資設(shè)立的廣東中醫(yī)藥大基金以及廣州的越秀產(chǎn)業(yè)基金，所募資金將主要用于加速推進(jìn)2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、嚴(yán)重高甘油三酯血癥（SHTG）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等適應(yīng)癥的臨床全球開發(fā)，同時展開其他候選產(chǎn)品的臨床及臨床前研究。
從管線來看，君圣泰的研發(fā)方向主要集中在消化和代謝疾病領(lǐng)域，核心產(chǎn)品HTD1801擬開發(fā)多項適應(yīng)癥，目前基本處于II期臨床階段。其中推進(jìn)最快也頗為特別的一項適應(yīng)癥是T2DM；在開發(fā)過程中，君圣泰將格外關(guān)注HTD1801對T2DM合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者群體的臨床獲益。如果拆開來看，T2DM市場早已是一片“紅?！?，全球已上市的T2DM藥物超過130種，但沒有一款藥物能充分滿足T2DM合并NAFLD患者的綜合性治療需求。
在談到為何選擇關(guān)注T2DM合并NAFLD這一患者群體的臨床需求時，劉利平博士指出：“我國有1億多糖尿病患者、1-2億脂肪肝患者，而同時患有糖尿病和脂肪肝的患者超過7000萬。這兩種疾病合并發(fā)生的情況非常常見。肝臟是主要的糖代謝器官，糖尿病和脂肪肝互為因果，有很強(qiáng)的雙向關(guān)系，導(dǎo)致同時患有兩種疾病的患者控糖更難，肝病也更容易進(jìn)展到脂肪性肝炎或肝硬化。糖尿病領(lǐng)域已經(jīng)有很多藥物上市，比如二甲雙胍和胰島素可以控制血糖，胰島素的長期使用可能會加重脂肪肝，二甲雙胍對于脂肪肝療效有待驗證。對于糖尿病合并脂肪肝患者來說，他們肯定希望一個有效藥物可以綜合性解決問題。但是現(xiàn)有的T2DM療法無法滿足需求，所以我們覺得需要開發(fā)一款first in class（FIC）療法來填補(bǔ)治療空白。”
HTD1801的分子設(shè)計也是瞄準(zhǔn)了臨床上的這一需求。據(jù)劉利平博士介紹，HTD1801是基于兩種天然產(chǎn)物小檗堿和熊去氧膽酸構(gòu)建的新分子實體。小檗堿是一種天然生物堿，傳統(tǒng)藥理研究認(rèn)為其具有顯著的抗炎、抗菌、抗病毒作用?，F(xiàn)代研究顯示，小檗堿可通過多種機(jī)制發(fā)揮改善代謝、保護(hù)肝臟等作用；而熊去氧膽酸也是有漫長人用歷史的天然產(chǎn)物，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗和現(xiàn)代科學(xué)研究結(jié)果顯示，熊去氧膽酸具有利膽、保肝、抗炎抗氧化應(yīng)激、改善代謝等作用。HTD1801同時具有小檗堿和熊去氧膽酸，實現(xiàn)了1+1>2的協(xié)同治療效果，目前已在多項臨床試驗中證明了其卓越的應(yīng)用潛力。
“HTD1801的設(shè)計還有另一個考慮。代謝和消化疾病通常都不是單因素疾病，如果能做一個具備多種藥理活性的藥，既可以減少患者的用藥負(fù)擔(dān)又可以滿足他們的臨床需求。”劉利平博士說道。
HTD1801目前推進(jìn)最快的適應(yīng)癥是T2DM，臨床II期基本完成，計劃今年進(jìn)入III期臨床。HTD1801的適應(yīng)癥選擇和開發(fā)進(jìn)度也暗合了劉利平博士分享的君圣泰產(chǎn)品開發(fā)策略的3條標(biāo)準(zhǔn)：1）找到真正的臨床需求，這是生物醫(yī)藥公司未來在商業(yè)上立于不敗之地的根基。2）在配備資源的時候判斷哪一個適應(yīng)癥或者哪一個產(chǎn)品能夠盡快地把開發(fā)周期走完，且具備成為“重磅炸彈”的潛力，然后想盡一切辦法加快商業(yè)化速度。3）考慮多個適應(yīng)癥之間的“協(xié)同”作用。
當(dāng)前新藥同質(zhì)化競爭激烈，開發(fā)FIC藥物確實是更具差異化的選擇，但是FIC藥物同時也面臨分子成藥性的不明確性風(fēng)險。因此，平衡創(chuàng)新性與成藥性是FIC新藥開發(fā)必須考慮的問題。
君圣泰對新藥研發(fā)風(fēng)險評估有自己的一套標(biāo)準(zhǔn)。劉利平博士將其總結(jié)為4個英文字母——STEP，S代表safety，T代表tolerability，E代表efficacy，P代表price。當(dāng)滿足以上4個標(biāo)準(zhǔn)時，一個新分子才具備轉(zhuǎn)化為候選藥物的資格。
HTD1801就是一個融合上述理念的代表性案例。自2014年Intercept在JP摩根大會上公布奧貝膽酸治療NASH的II期結(jié)果后，這個藥物就一炮而紅。但是劉利平博士從數(shù)據(jù)中敏銳地發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸會導(dǎo)致患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）上升，這會給患者帶來潛在的心腦血管疾病風(fēng)險。2020年6月，奧貝膽酸NASH適應(yīng)癥的NDA申請收到了FDA的完整回應(yīng)函（complete response letter，CRL），給出的理由也印證了這一點：相對于治療風(fēng)險，治療收益不夠明確和充足。
劉利平博士將“肝臟獲益+心血管獲益”作為肝病藥物開發(fā)的療效金標(biāo)準(zhǔn)?；诖耍瑒⒗讲┦筷P(guān)注到小檗堿和熊去氧膽酸的藥理活性十分豐富，但二者單獨使用時皆存在一定局限性。聯(lián)想到一些協(xié)同療法（復(fù)方、雙抗、多抗等）的設(shè)計理念，劉利平博士設(shè)想將兩個分子融合成一個全新分子或許會帶來意想不到的效果。由此誕生了HTD1801。
“單獨來看，小檗堿和熊去氧膽酸是兩個活性和安全性經(jīng)過驗證的分子，不存在成藥性的問題。合并來看，HTD1801又是一個具有更優(yōu)越特性的全新分子，具備創(chuàng)新性。這樣子，我們就解決了創(chuàng)新性與成藥性平衡的問題?！?/span>
2022年初幾款國產(chǎn)新藥的“出海”失敗給中國創(chuàng)新藥的國際化上了寶貴一課。國際化布局如何進(jìn)行也是業(yè)內(nèi)近兩年思考討論最多的問題之一。君圣泰對此也有一些自己的理解。
首先，君圣泰在創(chuàng)立之初就堅持“做走向全球的原創(chuàng)產(chǎn)品”的理念?！伴_發(fā)具有國際創(chuàng)新性的產(chǎn)品的優(yōu)勢很明顯，可以在全球范圍內(nèi)享受專利保護(hù)，擁有全球市場。這就意味著，當(dāng)你做了一個全新藥物的時候，只考慮國內(nèi)市場會限制它的臨床價值和市場空間，所以我們必須考慮在海內(nèi)外同步推進(jìn)臨床開發(fā)，這也是為了在最大程度上滿足全球患者的治療需求。”劉利平博士說道。
其次，君圣泰組建了一個強(qiáng)大的國際化管理團(tuán)隊，其中包括負(fù)責(zé)奧貝膽酸開發(fā)的Leigh MacConell博士和美國肝病研究學(xué)會（AASLD）前主席Adrian Di Bisceglie博士。劉利平博士表示：“在著手開發(fā)HTD1801之前，我們對慢病領(lǐng)域排名靠前的KOL進(jìn)行了仔細(xì)研究，最后邀請了這些頂級專家作我們的臨床研究者，同時招聘經(jīng)驗豐富的高管加入我們的團(tuán)隊。一方面是考慮到這些專家參與過多款產(chǎn)品從臨床前到上市的開發(fā)過程，他們擁有非常豐富的研發(fā)經(jīng)驗；另一方面是考慮到國際專家具備豐富的海外資源，包括從研發(fā)到監(jiān)管，可以為我們產(chǎn)品的在國外上市提供很大幫助。”
關(guān)于如何提高“出海”成功率，劉利平博士還有一些其它看法。
“第一，一定要跟監(jiān)管部門保持有效溝通。舉個容易理解的例子。假設(shè)今天我請了一些客人到家里吃飯，如果我沒有問他們的喜好就自顧自做了一堆菜，可能會導(dǎo)致有些菜根本沒人吃的問題。但如果我提前跟每一個人溝通他們的喜好，并且在做菜的過程中時不時確認(rèn)是否符合客人的口味，那最后吃飯的時候大家都會很滿意。所以我覺得，一定要跟監(jiān)管部門保持有效溝通。這在團(tuán)隊中也是一樣。”
“第二，合理設(shè)計臨床方案。在做臨床方案設(shè)計的時候一定不是閉門造車的，入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、終點預(yù)定、統(tǒng)計學(xué)分析方案等等都特別重要?！?/span>
“第三，有效運營，包括臨床運營和資金管理。確保患者入組在既定時間完成、確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量這些很重要，合理地運用資金推進(jìn)臨床試驗開展對產(chǎn)品的開發(fā)也是很重要的。”
“第四，TPP原則——targeted、product、profile。就是要明白你做的產(chǎn)品是一個什么樣的產(chǎn)品，你想滿足什么樣的需要，你在藥品說明書上是寫的什么東西。有了這樣的一個思考的時候，你在做方案設(shè)計，包括整個臨床開發(fā)計劃的時候，就會時刻都兼顧到你的終點是什么樣子。而且TPP是隨著時間的推進(jìn)在變化的，因為你對產(chǎn)品的認(rèn)知也會不停地做調(diào)整，但是你不能說我沒有目標(biāo)，邊做邊決定。你腦子里必須先有一個目標(biāo)，邊做邊調(diào)整，保證大方向是對的。”
對于中國的創(chuàng)新藥企業(yè)來說，2022年是充滿反省的一年?！百Y本寒冬”和疫情反復(fù)的外部環(huán)境讓創(chuàng)新藥開發(fā)變得舉步維艱。在這種情況下，我們不得不思考一個問題：如何才能在變幻莫測的大環(huán)境下保證公司的長期發(fā)展？
或許，答案很簡單，“一切研發(fā)以患者需求為中心”，這十二個字足矣。正如劉利平博士所說，“凡是為滿足患者真正需求而產(chǎn)出的藥品，都可以稱之為新藥，而這樣的藥是未來能讓你在商業(yè)上立于不敗之地的最初的原點?！?/span>
